Сравнение применения сочетания клопидогреля с аспирином

Сравнение сочетания клопидогреля с аспирином и принимаемых внутрь антикоагулянтов для предупреждения сосудистых осложнений у больных с мерцательной аритмией: результаты рандомизированного контролируемого испытания ACTIVE W [*]

 

 

«Варфарин остается стандартом антитромботического лечения для всех подходящих[†] больных с фибрилляцией предсердий».

Verheught F.W.A. [8]

 

Применение антикоагулянтов для приема внутрь (АПН[‡]) является стандартным компонентом лечения больных мерцательной аритмией (МА). Однако связанные с ним опасность кровотечений и необходимость контроля заставляют искать альтернативные пути профилактики возможных при МА тромбоэмболических осложнений. Одним из таких путей является использование активной комбинированной антитромбоцитарной терапии, в частности комбинации аспирин-клопидогрель. Эффективность и безопасность сочетания аспирин-клопидогрель были сравнены в испытании ACTIVE W, результаты которого были недавно опубликованы в журнале Ланцет [1]. Ниже представлено краткое изложение этой публикации.

Обоснование и цель исследования. Мерцательная аритмия (МА) является наиболее распространенной аритмией, особенно у людей старшего возраста. Ее наличие повышает риск различных сердечно-сосудистых осложнений [2,3]. В сравнении с аспирином использование АПН у больных с МА позволяет уменьшить риск развития инсульта на 45%, других сердечно-сосудистых осложнений на 29%, однако при этом на 70% увеличивается риск крупных кровотечений [4]. Тем не менее, АПН считаются средством выбора у больных с МА и высоким риском сосудистых осложнений [5]. Однако на практике из-за необходимости регулярного мониторирования уровня антикоагуляции АПН получают не более половины нуждающихся в них больных [6]. Поэтому поиск эффективной и безопасной альтернативы этим лекарственным средствам имеет большое клиническое значение. Ранее была установлена польза добавления к аспирину производных тиенопиридина у больных с острым коронарным синдромом, а также после коронарного стентирования [7]. Ожидалось, что сочетание аспирина с клопидогрелем окажется не менее эффективным средством предупреждения сосудистых осложнений у больных с МА и высоким риском инсульта, чем АПН.

Методы. Программа Испытание клопидогреля и ирбесартана при фибрилляции предсердий для предупреждения сосудистых событий (Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular EventsACTIVE) включала в себя три отдельных взаимосвязанных исследования. Больные, подходившие для использования АПН и желавшие получать такое лечение, были включены в открытое испытание ACTIVE W, в котором сочетание аспирина с клопидогрелем сравнивалось с АПН. Больные с противопоказаниями для применения АПН или не желавшие получать подобное лечение, были включены в двойное слепое испытание ACTIVE A, в котором клопидогрель сравнивался с плацебо у больных, получавших аспирин. В плацебо-контролируемое испытание ирбесартана ACTIVE I рандомизировались больные, включенные в ACTIVE W или в ACTIVE A (рис.1).

 

Рис.1

 

 

В этом сообщении представлены представлены результаты исследования ACTIVE W; исследования ACTIVE A и ACTIVE I продолжаются [1].

В исследование ACTIVE W включались больные с МА (пароксизмальной, персистирующей или постоянной), подтвержденной ЭКГ, имевшие хотя бы один из факторов риска сосудистых осложнений: возраст 75 лет и старше; лечение артериальной гипертензии; наличие в анамнезе инсульта, преходящего нарушения мозгового кровообращения или артериальные эмболии не в сосуды центральной нервной системы (ЦНС); фракция выброса левого желудочка <45%; периферический атеросклероз; возраст 55-74 лет с наличием сахарного диабета, требующего лечения, или коронарной болезни сердца. Не включались больные с противопоказаниями к клопидогрелю или АПН, документированной язвенной болезнью в предшествущие 6 месяцев, геморрагическими инсультами в анамнезе, тромбоцитопенией (тромбоциты< 50×109 /л) или митральным стенозом. Больные, рандомизированные к открытому приему АПН, получали доступный в их стране препарат с ежемесячным контролем международного нормализованного отношения (МНО) для его поддержания на уровне 2-3. Другая группа больных получала сочетание клопидогреля в дозе 75 мг 1 раз/сут и аспирина в дозе 75-100 мг 1 раз/сут.

Первичной конечной точкой являлось первое возникновение инсульта, или артериальных (системных) эмболий не в сосуды ЦНС, или инфаркта миокарда (ИМ), или сердечно-сосудистой смерти.

Результаты.

В группу сочетания клопидогреля с аспирином было рандомизировано 3335 больных, в группу непрямых антикоагулянтов – 3371. Большинство больных (68%) страдали постоянной формой МА, аритмия продолжалась >2-х лет в 59% случаев. Синусовый ритм на исходной ЭКГ был отмечен у 13% больных. Инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения перенесли 15% больных, ИМ в анамнезе имели 17%, доказательства наличия коронарной болезни сердца 28%. Большинство (77%) при включении в исследование принимали АПН. За время изучения в группе получавших АПН терапевтический уровень МНО (2-3) поддерживался у 63,8% больных, был ниже 2 у 20,8% и выше 3 у 15,4%.

ACTIVE W было преждевременно остановлено 25 августа 2005 г. из-за очевидного преимущества АПН перед сочетанием клопидогреля с аспирином. Медиана длительности наблюдения составила 1,28 года.

За время наблюдения в группе больных, получавших непрямые антикоагулянты, события, входившие в состав комбинированной конечной точки, отмечены в 164 случаях (годовая частота 3,9%). У больных, получавших сочетание клопидогреля с аспирином, зарегистрировано 234 события (годовая частота 5,6%). Относительный риск (ОР) возникновения этих неблагоприятных событий при применении клопидогреля с аспирином в сравнении с АПН составил 1,44; 95% доверительный интервал (95% ДИ) 1,18-1,76; p=0,0003. При рассмотрении отдельных компонентов комбинированной конечной точки оказалось, что АПН достоверно лучше снижали риск развития инсульта (ОР 1.72; 95% ДИ 1.24-2.37; р=0.001) и риск артериальных эмболий не в сосуды ЦНС (ОР 4.66; 95% ДИ 1.58-13.8; р=0.005). Частота ИМ в сравниваемых группах достоверно не отличалась и составляла менее 1% в год. Риск сердечно-сосудистой смерти, не сердечно-сосудистой и смерти от всех причин в группах больных, принимавших сочетание клопидогреля с аспирином и АПН статистически значимо не отличался (соответственно ОР 1.14; р=0.34; ОР 0.76; р=0,20 и ОР 1.01; р=0.91).

Риск кровотечений у больных, получавших сочетание клопидогреля с аспирином, оказался достоверно выше, чем у принимавших АПН (ОР 1.21; 95% ДИ 1.08-1.35; р=0.001). При этом по частоте крупных кровотечений, включая тяжелые и смертельные, группы достоверно не различалась (ОР 1.1; р=0.53), а риск развития небольших кровотечений у больных, получавших АПН, был существенно ниже (ОР 1.23; 95% ДИ 1.09-1.39; р=0.0009).

 

Рис.2.

 

 

Большинство больных, включенных в исследование (77%), принимали АПН до рандомизации. По сравнению с лицами, ранее не получавшими АПН, в этой подгруппе на протяжении исследования лучше контролировались артериальная гипертензия, МНО чаще находилось в границах терапевтического диапазона (62.4 против 57.2% в течение 3 месяцев; р< 0.0001) и была отмечена достоверно меньшая частота преждевременного прекращения лечения (8.7 против 15.3% на протяжении года; р=0,008). У больных, получавших АПН до рандомизации, риск возникновения событий, входивших в состав комбинированной конечной точки, среди рандомизированных к применению АПН был достоверно ниже, чем при использование сочетания клопидогреля с аспирином (ОР 1.5; р=0.0005). У больных, не принимавших АПН до рандомизации, различие не было достоверным (ОР 1.27; р=0.24). В ходе исследования у больных, не принимавших АПН до рандомизации, частота крупных кровотечений при использовании АПН была выше, чем в группе сочетания клопидогрела с аспирином. С другой стороны, у больных, принимавших АПН до рандомизации, частота крупных кровотечений была больше в группе сочетания клопидогреля с аспирином (р для взаимодействия 0,028). Комментируя эти результаты, авторы работы отмечают, что больные, принимавшие АПН до рандомизации и продолжавшие получать их во время исследования, по-видимому, обладали лучшей приверженностью к такому лечению и исходно лучше переносили АПН.

У больных неклапанной МА с высоким риском сосудистых осложнений профилактическая эффективность АПН в дозах, необходимых для поддержания МНО на уровне 2-3, была заметно выше, чем при применении сочетания клопидогреля в дозе 75 мг/сут и аспирина в дозе 75-100 мг/сут. При этом риск возникновения серьезных кровотечений при использовании этих двух подходов к профилактике артериальных тромбоэмболий существенно не различался.

Выводы резюме публикации. Терапия антикоагулянтами для приема внутрь превосходит комбинацию клопидогрель плюс аспирин в отношении предупреждения сосудистых событий у больных с мерцанием предсердий с высоким риском инсульта, особенно у тех из них, кто уже получает терапию антикоагулянтами для приема внутрь.

Заключение. Таким образом, согласно результатам ACTIVE-W в профилактике тромбоэмболических осложнений у больных с мерцательной аритмией и высоким риском сосудистых осложнений антикоагулянты для приема внутрь остаются средствами выбора. Данные же полученные при анализе подгруппы больных, которые при включении в испытание впервые начали антитромботическое лечение, могут явиться только основанием для специально спланированного клинического исследования [8].

 

Литература.

1.     ACTIVE Investigators. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomized controlled trial. Lancet 2006; 367: 1903-1912

2.     Wolf P.A, Abbott R.D, Kannel W.B. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke. The Framingham Study. Stroke 1991; 22: 983-88.

3.     Wolf P.A, Abbott R.D, Kannel W.B. Atrial fibrillation: A major contributor to stroke in the elderly.  The Framingham Study. Arch Intern Med 1987; 147: 1561-64.

4.     van Valraven C, Hart R.G, Singer D.E, et al. Oral anticoagulants vs aspirin in nonvalvular  atrial fibrillation: an individual patient meta-analysis. JAMA 2002; 288: 2441-48.

5.     Fuster V, Ryden L.E, Asinger R.W, et al. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: executive summary: a report of American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Europen Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines and Policy Conferences (Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation). JACC 2001; 38: 1231-65.

6.     Bungard T.J, Ghali W.A, Teo K.K, et al. Why do patients with atrial fibrillation not receive warfarin? Arch Intern Med 2000; 160: 41-46.

7.     The Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) trial investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST- segment elevation. N Engl J Med 2001; 345: 494-502.

8.     .Verheugt F.W.A.. Good old warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation. Lancet 2006; 367: 1877-1878.



[*] Подготовлено Д.В.Абрамкиным, некоторые дополнения и изменения внесены Н.А.Грацианским.

[†] eligible – очевидно имеются в виду больных, имеющие показания и не имеющие противопоказаний к профилактической антитромботической терапии.

[‡] Исторически АПН по механизму действия являлись непрямыми антикоагулянтами, поэтому в Российской литературе вместо термина «АПН» обычно используется термин «непрямые антикоагулянты». Наиболее распространенным АПН и (непрямым антикоагулянтом) является варфарин. Превосходство частоты применения варфарина настолько превосходит частоту применения других АПН, что в зарубежной литературе название этого лекарства стало практически синонимом терминов «АПН» или «непрямые антикоагулянты».




Дата обновления: 06/07/06

.