N Engl J Med 2009;361

Ниацин пролонгированого действия или эзетимайб (эзетимиб) и толщина интимы-медии сонных артерий

 

Extended-Release Niacin or Ezetimibe and Carotid Intima–Media Thickness

 

Доложены на Научной сессии Американской Ассоциации Сердца и опубликованы в Медицинском Журнале Новой Англии результаты очередного исследования влияния изменяющей уровни липидов терапии на толщину интимы медии сонных артерий у больных коронарной болезнью сердца. И в очередной раз продемонстрирован положительный эффект от никотиновой кислоты и, в лучшем случае, никакого эффекта от эзетимайба (эзетимиба). Особенности исследования в том, что действие препаратов сравнивалось у больных, успешно пользовавшихся статинами и достигших в результате довольно низких уровней холестерина липопротеинов низкой плотности (ХСЛНП) (таблица [1]).

 

Резюме публикации [1].

 

«Предпосылки.
Лечение, добавляемое к монотерапии статином, чтобы [ещё] в большей степени модифицировать липидный профиль, может включать комбинированную терапию, направленную или на повышение холестерина липопротеинов высокой плотности или на дальнейшее снижение холестерина липопротеинов низкой плотности.

 

Методы.
Мы отобрали пациентов с коронарной болезнью сердца (КБС) или с эквивалентом КБС по риску, которые получали длительную терапию статином, у которых был достигнут уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП) был ниже
100 мг/дл (2.6 ммоль/), а уровень ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП) был ниже 50 мг/дл для мужчин или 55 мг/дл для женщин (соответственно ниже 1.3 или 1.4 ммоль/л).

Пациенты были случайным образом распределены к получению ниацина (никотиновой кислоты) замедленного освобождения (целевая доза 2000 мг/сут) или эзетимиба (10 мг/сут). Первичной конечной точкой было различие между группами в изменениях от исходной средней толщины интимы-медии сонных артерий после 14 месяцев.

Испытание было рано (преждевременно) прекращено на основании эффективности, в результате заранее запланированного анализа, выполненного после того, как закончили испытание 208 пациентов.

 

Результаты.
Средний уровень холестерина ЛВП в группе ниацина повысился на 28.4% за 14 месяцев периода исследования до  50 мг/дл (р<0.001), а средний уровень холестерина ЛНП в группе эзетимиба снизился на 19.32% до 66 мг/дл (1.7 ммоль/л) (
P<0.001). Терапия ниацином достоверно снизила уровни холестерина ЛНП и триглицеридов, эзетимиб снизил уровни холестерин ЛВП итриглицеридов (Рис.1).

По сравнению с эзетимибом ниацин был более эффективным в отношении изменения средней толщины интимы-медии за 14 месяцев (P=0.003), и привел к достоверному уменьшению как средней (P=0.001), так и максимальной толщины интимы медии сонных артерий (P≤0.001 для всех сравнений) (Рис.2).

Парадоксально, но большее снижение уровня холестерина ЛНП на эзетимибе достоверно ассоциировалось с увеличением толщины интимы-медии (R=–0.31, P<0.001).

Частота основных сердечнососудистых событий была ниже в группе ниацина, чем в группе эзетимиба (1% vs. 5%, P=0.04 по тесту кси-квадрат) (Рис.3).

 

Выводы.
Испытание сравнительной эффективности показывает, что использование ниацина пролонгированного выделения вызывает достоверную регрессию толщины интимы-медии сонных артерий, если сочетается со статином, и что ниацин превосходит эзетимиб».

 

 

Таблица.

Исходные уровни липидов [1] у больных,
закончивших 14-ти месячное испытание.

 

Эзетимиб (n=111)

Ниацин (n=97)

р

Общий холестерин — мг/дл

146.6±23.3

145.6±24.0

0.74

ХС ЛНП

83.7±19.9

80.5±17.2

0.22

ХС ЛВП HDL

43.3±8.5

42.5±8.6

0.48

Триглицериды, мг/дл. Медиана (межквартильный интервал)

122 (87–162)

126 (94–163)

0.56

 

 

 

Рис. 1

 

 

Рис. 2

 

 

Рис. 3

 

 

 

Некоторые дополнительные сведения из публикации.

Испытание не могло быть полностью «слепым» прежде всего из-за различного профиля побочных эффектов у испытуемых препаратов (из-за наличия у никотиновой кислоты специфического нежелательного действия, проявляющегося практически во всех случаях ее применения).

План испытания предусматривал выполнение ослепленного промежуточного анализа. Этот анализ был осуществлен после того как 180 пациентов (60% от планировавшегося размера выборки) закончили исследование (март 2009 г.) Независимый комитет по анализу данных (data advisory committee) оценил данные о конечных точках не имея сведений о распределении к лечению. Для испытания не было заранее установлено формальных критериев прекращения. На основании эффективности, оцененной по первичной конечной точке, сходства результатов через 8 и 14 месяцев как по средней, так максимальной толщине интимы меди сонных артерий, данных анализа чувствительности в отношении статистической стабильности результатов, и вторичного анализа, указывающего на парадоксальный эффект эзитимиба, комитет единогласно рекомендовал прекратить испытание. 

В обсуждении авторы публикации формулируют отношение к эзетимайбу (эзетимибу), для которого, по их мнению, дают остнование результаты ARBITER6-HALTS. «Что касается эзетимиба, наши результаты указывают на разобщение между уменьшением уровня холестерина ЛНП и увеличением толщины каротидной интимы медии у больных с дислипидемией, получающих терапию статином. Поэтому мы считает, что разумная клинической практике благоразумнее избегать эзетимиба (prudent clinical practice currently favors the avoidance of ezetimibe) … пока его общий эффект на клинические исходы не будет выяснен полностью». 

 

Комментарии, сопровождающие публикацию результатов ARBITER-6 – HALTS.

Авторы одного из комментариев в Медицинском Журнале Новой Англии John J.P. Kastelein и Michiel L. Bots отметили высокий методический уровень работы. По их мнению, воспроизводимость измерений толщины интимы меди артерий была одной из лучших из сообщенных к настоящему времени в мире с очень высоким коэффициентом корреляции результатов измерений одним исследователем. 

Комментаторы не разделили мнение о целесообразности досрочного прекращения испытания, считая, что оно могло быть продолжено без ущерба для участвовавших в нем пациентов. Досрочное же прекращение возможно способствовало преувеличению различий в эффекте двух изучавшихся вмешательств.

Однако они заключили, что, несмотря на несколько ограничений этого инициированного исследователями испытания, первичные результаты вероятнее всего соответствуют истине (правильны - are likely to be correct). Но имеющиеся данные не позволяют ответить на вопрос, чем был обусловлен полученный результат – влиянием ниацина на холестерин ЛВП, холестеринЛНП, ремнанты, липопротеин (а), С-реактивный белок, или комбинацией этих эффектов.

John J.P. Kastelein и Michiel L. Bots упомянули также, что исследования влияния эзетимиба на клинические исходы проводятся в настоящее время. Одно из них (SHARP) выполняется на больных почечной недостаточностью. Другое (IMPROVE-IT), в котором эзетимиб в сочетании с симвастатином изучается у больных с острыми коронарными синдромами для достижения значимого результата требует очень большого числа твердых конечных точек. Это «делает неясным, достигнет ли оно когда нибудь завершения».

Авторы второго комментария Roger S. Blumenthal и Erin D. Michos отметили ограничения испытания, к которым отнесли преждевременное прекращение, небольшое число больных, ограниченную длительность наблюдения. Они отметили также, что отсутствие влияния на толщину интимы медии сонных артерий не подразумевает отсутствие действия на клинические конечные точки. Тем не менее, они сделали следующее заключение: «… мы поддержали бы использование ниацина в качестве предпочтительного дополнительного агента для применения в комбинации с максимальной дозой мощного статина у людей с низкими уровнями холестерина ЛВП и установленным сердечнососудистым заболеванием».

 

Источники.

1.   Taylor A.J., Villines T.C., Stanek E.J., Devine P.J., Griffen L., Miller M., Weissman N.J., Turco. M. Extended-Release Niacin or Ezetimibe and Carotid Intima–Media Thickness. Published at www.nejm.org November 15, 2009 N Engl J Med 2009;361.

2.   Kastelein J.J.P., Bots M.L. Statin Therapy with Ezetimibe or Niacin in High-Risk Patients. Published at www.nejm.org November 15, 2009 N Engl J Med 2009; 361.

3.   Blumenthal R.S., Michos E.D. The HALTS Trial — Halting Atherosclerosis or Halted Too Early? Published at www.nejm.org November 15, 2009 N Engl J Med 2009; 361.

 

См. также [1], [2], [3], [4]

 

 

Подготовлено Н.А.Грацианским
Размещено 28.11.2009