Антитромбоцтарная терапия КБС -2009.
Клопидогрель и идущие ему на смену
(краткий комментарий)

 

Н.А.Грацианский

 

См. также [1]

 

Несмотря на общепризнанную высокую эффективность наиболее распространенного варианта двойной антитромбоцитарной терапии (аспирин + клопидогрел), ее результаты в некоторых ситуациях перестали полностью удовлетворять врачей. Реакция на любое лекарство не одинакова у разных людей. Большинство реагирует «стандартно», ожидаемо, но есть люди, чья реакция чрезмерна, и есть люди с низкой реакцией. Это полностью относится к клопидогрелу. Обычно низкая реакция преодолевается увеличением дозы. Это не всегда применимо к антитромботическим средствам, т.к. может увеличить риск кровотечений. Комбинация клопидогрел – аспирин применяется у пациентов, подвергаемых процедуре стентирования коронарных артерий. Стентирование выполняется как в острых ситуациях, так и у стабильных больных с целью предупредить будущие неблагоприятные события. Число этих процедур огромно. Поэтому случаи, когда сами по себе процедуры сопровождаются серьезными осложнениями, когда несмотря на сопутствующую антитромботическую терапию развивается тромбоз имплантированного стента, привлекают особенное внимание. Тем более что появляются сообщения о том, что у части людей заведомо снижена реакция на средства, призванные предотвратить тромбоз имплантата. Стандартный метод оценки реакции тромбоцитов на клопидогрел отсутствует. Согласно некоторым из них доля недостаточно реагирующих («резистентных»») очень велика и явно противоречит безусловно высокой эффективности препарата. Например, по данным общепринятой трансмиссионной аггрегометрии доля пациентов с сохраняющейся высокой аггрегацией достигает 30% после 5 сут применения клопидогрела [1][1]. До последнего времени не было известно, результаты какого из лабораторных методов более или менее соответствуют данным последующего наблюдения больных. Только совсем недавно, да и то в одном, не очень крупном исследовании, было показано, что данные, получаемые двумя «прикроватными» методиками (VerifyNow и Plateletworks), а также обычной агрегометрии, основанной на трансмиссии света, способны идентифицировать пациентов с высоким риском тромботических осложнений после имплантации стента [2][2].

Существует точка зрения, что во многих, если не в большинстве случаев причиной так называемой «резистентности» к клопидогрелу является плохая приверженность к лечению [3] [3]. Однако, истинная устойчивость к антитромбоцитарным агентам, и в частности к клопидогрелу, безусловно, существует. И из-за вариабельности реакции на оба компонента антитромбоцитарной терапии некоторая часть больных, во всяком случае, при использовании стандартной схемы применения клопидогрела (300 мг, затем 75 мг/сут), остается недостаточно защищенной от тромботических событий.

Поиски причин резистентности продолжаются. В настоящее время уже ясно, что одной из них является особенность генов, кодирующих ферменты, под действием которых происходит активирование клопидогрела в организме человека. Генотипы, обусловливающие образование неполноценно функционирующего фермента (CYP2C19*2), вносят вклад, хотя и относительно небольшой, в происхождение сниженной реакции тромбоцитов на принимаемый клопидогрел [4,5] [4] [5]. Некоторые эксперты считают, что этот вклад уже оправдывает внедрение в практику генетических тестов для выявления этих генотипов [6][6]. Согласно мнению других, достаточные основания для проведения терапии на основании таких тестов отсутствуют [6]. Следует учитывать, что пока нет никаких убедительных данных о результатах терапии, основанной на установлении генотипа.

Актуальность дискуссии будет уменьшаться по мере внедрения новых более активных антитромбоцитарных средств, не требующих для осуществления эффекта интенсивного преобразования в организме. Однако клопидогрел еще долго будет оставаться одним из наиболее распространенных антиагрегантов как в связи с поддерживающей его убедительной доказательной базой, опытом и привычкой применения, так и из-за, безусловно, большой экономической привлекательности его генериков.

Другой причиной недостаточной эффективности клопидогрела может быть его взаимодействие с одновременно принимаемыми лекарствами. Ещё сравнительно недавно (во второй половине 2008 г.) появились рекомендации авторитетных медицинских сообществ, в соответствии с которыми большинство больных, использующих двойную антитромбоцитарную терапию, должны получать и ИПН [7][7]. Однако, по крайней мере некоторые из ИПН конкурируют за ферменты CYP и могут препятствовать активации клопидогрела. Имеет ли это «препятствование» существенное практическое значение, не ясно до сих пор. Маятник отношения к целесообразности комбинирования клопидогрела и ИПН продолжает качаться. Казалось, опасения устранены данными испытаний TRITON и COGENT [8,9] [8] [9], однако опубликовано и действует заявление FDA, очевидно основанное на каких-то достаточно убедительных данных [10] [10]. Следует отметить также, что еще в мае 2009 г. появилось аналогичное заявление Европейского медицинского агентства (EMEA) [11] [11].

Очевидно, пока следует руководствоваться здравым смыслом и применять ИПН при высоком риске кровотечений из желудочно-кишечного тракта, прежде всего при указаниях на такие кровотечения в прошлом.

Возможно, что актуальность и этой дискуссии снизится при широком применении новых антитромбоцитарных агентов. Однако не исключено, что с увеличением экспозиции пациентов к этим агентам, выяснится, что некоторые проблемы, отмеченные после первых крупных испытаний, в будущем окажутся довольно серьезными. Стоит вспомнить, что непосредственно после испытаний CAPRIE, CURE и CREDO у клопидогрела проблем не было. Уже сейчас некоторую настороженность вызывает увеличение частоты рака толстого кишечника в группе прасугреля TRITON-TIMI-38 [12,13][12] [13] . До того, как появились результаты PLATO, даже высказывалось опасение, что это неизбежное следствие более активного, чем вызываемое клопидогрелом, хронического угнетения тромбоцитов [14][14]. Превосходство тикагрелора проявляется не очень быстро и ему присущи довольно неприятные побочные эффекты, связываемые с его действием на рецепторы к аденозину (одышка, аритмии – увеличение числа желудочковых пауз длительностью более 3 сек) [15,16] [15] [16]. Не исключено, что их частота увеличится при широком применении препарата вне тепличных условий контролированных испытаний.

Пока новые антитромбоцитарные агенты, крупные испытания которых недавно закончились, кажутся чрезвычайно привлекательными, особенно тикагрелор [12, 15]. Прасугрел, который уже одобрен для клинического применения в США и Европейском Союзе и уже введен в обновленные рекомендации Американских Коллегии кардиологов и Ассоциации сердца по лечению ОКСПST (2009) [17][17], все же ближе по многим характеристикам к клопидогрелу. К тому же в испытании TRITON он сравнивался с дозой последнего, которую после CURRENT нельзя признать оптимальной [18][18]. Очень многое ожидается от сопоставления прасугрела с клопидогрелом у больных ОКСБПST, по различным причинам не подвергаемых инвазивному лечению в испытании TRILOGY [19][19].

Данные о тикагрелоре достаточно убедительны, его выраженное (и отчасти неожиданное) влияние на смертность от всех причин даже дало основание предполагать дополнительные нетромбоцитарные механизмы положительного эффекта [16]. Однако тикагрелор в PLATO тоже сравнивался преимущественно с уже устаревшей схемой применения клопидогрела [15]. Пока не известно, как скоро этот препарат будет внедряться в клиническую практику. Затем многое будет определяться его стоимостью, так как уже ясно, что в ближайшем будущем врачам предстоит выбирать между доступным генериком привычного лекарства с твердой репутацией и убедительной доказательной базой (клопидогрела) и новым эффективным, но дорогостоящим агентом.

Не исключено, правда, что этот выбор будет шире и включит антитромбоцитарные средства с новым механизмом действия, в частности блокаторы рецепторов к тромбину. Первые сведения об одном из них (SCH 530348) выглядят впечатляюще [20][20] и даже побудили задаться вопросом: «Не становится ли реальностью сон (мечта) об эффективном антитромботическом средстве с низким риском кровотечений?» [21][21]. Соответствующие крупные клинические испытания (TRA-2°P-TIMI-50, TRA*CER) проводятся в настоящее время и довольно скоро будут закончены [22,23][22], [23]. Однако SCH 530348 сравнивается в них с лечением, считающимся стандартным (standard of care). А вполне возможно, ко времени появления результатов этих испытаний стандарт лечения будет совсем другим (например, будет включать не клопидогрел, а прасугрел или тикагрелор).

Вероятно, накопится информации и о возможности индивидуального подбора доз клопидогрела на основании определения индивидуальной чувствительности к нему с помощью быстрой «прикроватной» оценки реакции тромбоцитов. Если метод такой оценки будет наконец выбран, стандартизован и окажется экономически приемлемым, его внедрение потенциально способно существенно продлить «жизнь» клопидогрела.

 

См. также [1], [2]

Размещено 26.12.2009.

 

Литература



[1] Gurbel PA, Bliden KP, Hiatt BL, O’Connor CM. Clopidogrel for coronary stenting: response variability, drug resistance, and the effect of pretreatment platelet reactivity. Circulation 2003; 107: 2908–2913.

[2] Breet N.J., Bouman H.J., van Werkum J.W, Ruven H., Hackeng C.M., ten Berg J.M. First Prospective Comparison Between Platelet Function Tests in Prediction Clinical Outcome in 1100 Patients Undergoing Coronary Stent Placement. Do Point-of-Care Platelet Function Assays Predict Clinical Outcomes in Clopidogrel Pretreated Patients Undergoing Elective PCI (POPULAR Study). Abstract. http://americanheart.mediaroom.com/

[3] Serebruany V., Cherala G., Williams C., Surigin S., Booze C., Kuliczkowski W., Atar D. Association of platelet responsiveness with clopidogrel metabolism: Role of compliance in the assessment of "resistance". Am Heart J 2009 158: 925-932.

[4] Hulot J-S, Bura A, Azizi M, et al. Cytochrome P450 2C19 loss-of function polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects. Blood 2006; 108: 2244 – 2247.

[5] Simon T., Verstuyft C., Mary-Krause M., Quteineh L., Drouet E., Méneveau N., Steg P.G., Ferrières J., Danchin N., Becquemont L., for the French Registry of Acute ST-Elevation and Non–ST-Elevation Myocardial Infarction (FAST-MI) Investigators. Genetic Determinants of Response to Clopidogrel and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2009; 360: 363-375.

[6] Scripps starts routine genetic testing for clopidogrel responsiveness. October 14, 2009. http://www.theheart.org/article/1012925.do

[7] Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, Antman EM, Chan FKL, Furberg CD, Johnson DA, Mahaffey KW, Quigley EM. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. Circulation.2008; 118: 1894 - 1909.

[8] O’Donoghue M.L., Braunwald, Antman E.M., Murphy S.A., Bates E.R., Rozenman Y., Michelson A.D, Hautvast R.W, Ver Lee P.N., Close S.L., Shen L., Mega J.L., Sabatine M.S., Wiviott S.D. Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: an analysis of two randomised trials. Lancet 2009; 374: 989-997.

[9] Bhatt D.L., Cryer B., Contant C.F. et al. on Behalf of the COGENT Investigators. The COGENT Trial. Slide set. http://www.clinicaltrialresults.org

[10] Information for Healthcare Professionals: Update to the labeling of Clopidogrel Bisulfate (marketed as Plavix) to alert healthcare professionals about a drug interaction with omeprazole (marketed as Prilosec and Prilosec OTC). http://www.fda.gov/. 17/11/2009.

[11] European Medicines Agency. Public statement on possible interaction between clopidogrel and proton-pump inhibitors. May 29, 2009. http://www.emea.europa.eu/

[12] Wiviott S.D., Braunwald E., McCabe C.H., Montalescot G., Ruzyllo W., Gottlieb S., Neumann F.J., Ardissino D., De Servi S., Murphy S.A., Riesmeyer J., Weerakkody G., Gibson C.M., Antman E.M.; TRITON-TIMI 38 Investigators. N Engl J Med 2007; 357: 2001-2015.

[13] Unger E.F. Weighing benefits and risks--the FDA's review of prasugrel. N Engl J Med 2009; 361: 942-945.

[14] Serebruany V.L. Aggressive chronic platelet inhibition with prasugrel and increased cancer risks: revising oral antiplatelet regimens? Fundam Clin Pharmacol 2009; 23: 411-417.

[15] Wallentin L., Becker R.C., Budaj A., Cannon C.P., Emanuelsson H., Held C., Horrow J., Husted S., James S., Katus H., Mahaffey K.W., Scirica B.M., Skene A., Steg P.G., Storey R.F., Harrington R.A., the PLATO Investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009; 361:1045–1057.

[16] Serebruany V.L., Atar D. The PLATO trial: do you believe in magic? Eur Heart J. Advance Access published December 18, 2009.

[17] Kushner FG, Hand M, Smith SC Jr, King SB 3rd, Anderson JL, Antman EM, Bailey SR, Bates ER, Blankenship JC, Casey DJ Jr, Green LA, Hochman JS, Jacobs AK, Krumholz HM, Morrison DA, Ornato JP, Pearle DL, Peterson ED, Sloan MA, Whitlow PL, Williams DO. 2009 Focused updates: ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction (updating the 2004 guideline and 2007 focused update) and ACC/AHA/SCAI guidelines on percutaneous coronary intervention (updating the 2005 guideline and 2007 focused update): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association TaskForce on Practice Guidelines. Circulation 2009; 120: 2271–2306.

[18] CURRENT OASIS 7 Trial Results: A randomized comparison of a clopidogrel high loading and maintenance dose regimen versus standard dose and high versus low dose aspirin in 25,000 patients with acute coronary syndromes. http://www.escardio.org/congresses/esc-2009/congress-reports/

[19] A Comparison of Prasugrel and Clopidogrel in Acute Coronary Syndrome Subjects (TRILOGY ACS). http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00699998?term=Prasugrel&rank=8

[20] Becker R.C., Moliterno D.J., Jennings L.K., Pieper K.S., Pei J., Niederman A., Ziada K.M., Berman G., Strony J., D.Joseph, Mahaffey K.W., Van de Werf F., Veltri E., Harrington R.A., for the TRA-PCI. Safety and tolerability of SCH 530348 in patients undergoing non-urgent percutaneous coronary intervention: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase II study. Lancet 2009; 373: 919-928.

[21] Colombo A., Merlini P. The ischaemia/bleeding balance in PCI. Lancet 2009; 373: 872 – 873.

[22] Morrow DA, Scirica BM, Fox KA, Berman G, Strony J, Veltri E, Bonaca MP, Fish P, McCabe CH, Braunwald E; TRA 2(o)P-TIMI 50 Investigators. Evaluation of a novel antiplatelet agent for secondary prevention in patients with a history of atherosclerotic disease: design and rationale for the Thrombin-Receptor Antagonist in Secondary Prevention of Atherothrombotic Ischemic Events (TRA 2 degrees P)-TIMI 50 trial. Am Heart J 2009;158: 335-341.

[23]. TRA*CER Executive and Steering Committees. The Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome (TRA*CER) trial: study design and rationale. Am Heart J 2009; 158: 327-334.