Применение средств, снижающих содержание в крови холестерина липопротеи-нов низкой плотности в настоящее время является обязат

Аторвастатин – что показали результаты испытаний
при невысоком исходном холестерине липопротеинов низкой плотности?

 

Н.А.Грацианский [1]

Центр атеросклероза НИИ Физико-химической медицины Росздрава

 

Целевые уровни холестерина липопротеинов низкой плотности

Применение средств, уменьшающих содержание в крови холестерина липопротеинов низкой плотности (ХСЛНП), в настоящее время является одним из обязательных компонентов лечения и профилактики атеросклеротических заболеваний сосудов. Международными организациями в 2001-2003 годах предложены целевые уровни липидов, достижение которых считается условием эффективной терапии. Российское общество кардиологов приняло эти уровни и включило их в свои рекомендации по гиполипидемической терапии (табл.1)[1]. Соответственно снижающимся целевым уровням ХСЛНП, снижаются и его уровни, при которых признается целесообразным начинать применение гиполипидемических лекарств.

Таблица 1
Целевые уровни ХС ЛНП. Значения ХС ЛПНП для начала терапии у больных с различными категориями риска [1]

 

Kатегория риска

Целевой ХС ЛНП ммоль/л (мг/дл)

Уровень ХС ЛНП для начала немедикаментозной терапии

Уровень ХС ЛНП для начала применения лекарств*

ИБС, или ее эквиваленты, или 10 летний фатальный риск ** > 5%

< 2,5-2,6 (100)

 > 2,5-2,6 (100)

 > 3,0 (116)

2 и более ФР (10 летний фатальный риск < 5%)

< 3,0 (115)

 > 3,0 (115)

 > 3,5 (135)

0-1 ФР

< 3,0

> 3,5 (135)

> 4,0 (155)

 

Примечание: Таблица приводится с изменениями. * Если в течение 3_х месяцев мероприятия по изменению образа жизни (коррекция веса, прекращение курения, повышение физической активности, диета с ограничением насыщенных жиров) недостаточны для достижения целевого уровня ХС ЛНП, необходимо назначить медикаментозную терапию (препараты выбора - статины). У больных с диагностированной ИБС и ее эквивалентами наряду с немедикаментозными средствами следует одновременно начать медикаментозную терапию. Значения ХС ЛПНП даны в ммоль/л (мг/дл). ** - Рассчитывается по таблицам, предложенным Европейским обществом кардиологов. Эти таблицы приложены к рекомендациям ВНОК.

 

Согласно современным рекомендациям более низким содержание ХС ЛНП в крови должно быть у больных коронарной болезнью сердца (КБС) и при состояниях (заболеваниях), которые признаны ее эквивалентами. Понятие «эквивалент КБС» введено в документах Национальной образовательной программы по холестерину (НОПХ) США для обозначения состояний, при которых риск смерти от КБС и развития инфаркта миокарда равен их риску у больных КБС. К эквивалентам КБС относят диабет, проявляющийся симптомами атеросклероз некоронарной локализации, и состояния с множественными (>2) факторами риска, при которых риск инфаркта миокарда или смерти от КБС на протяжении ближайших 10 лет превышает 20%.

Сравнительно недавно экспертами НОПХ было предложено снизить целевые уровни ХСЛНП для больных КБС и ее эквивалентами до 70 мг/дл или 1.8 ммоль/л (табл.2) [2]. Среди оснований для такого предложения - результаты крупных исследований, в которых сравнивалась эффективность режимов гиполипидемической терапии, позволявших добиться различного снижения ХСЛНП, и применялся представитель группы статинов аторвастатин.

Таблица 2.
Целевые уровни ХСЛНП [мг/дл (ммоль/л)] в докладе Лечение Взрослых-III НОПХ
и отрезные (стартовые) точки для терапевтических изменений образа жизни
и применения лекарств в разных категориях риска
и их модификация на основании данных недавних клинических испытаний [2]

 

Категория
риска

Целевой
ХС ЛНП

Уровень ХС ЛНП
для начала терапевтических изменений образа жизни

Стартовый
уровень ХС ЛНП
для
применения лекарств

Высокий риск: КБС
или ее эквиваленты
(10-летний риск
>20%)

<100 (2.6)
Альтернативная цель: <70 (1.81)*

³100 (2.6)

³100 (2.6)

[<100 (2.6): лекарства
возможны
]

Умеренно высокий риск: 2 или более
факторов риска **
(10-летний риск
10-20%)

<130 (3.36)

³130 (3.36)

³130

[100-129 (2.6--3.34): лекарства
возможны
]

Умеренно высокий риск: 2 или более
факторов риска
(10-летний риск
£10%)

<130 (3.36)

³130 (3.36)

³160 (4.14)

Меньший риск: 0–1
факторов риска

<160 (4.14)

³160 (4.14)

³190 (4,9) (160–189:
 лекарства возможны)

Примечания. Величины приведены в мг/дл и ммолях/л как в оригинале. Расчет риска инфаркта и смерти от КБС осуществляется на основании данных Фремингемского исследования (по Фремингемкой модели), соответствующий калькулятор может быть взят на сайте www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol *У больных с повышенными триглицеридами используется целевой уровень не-ЛВП ХС 100 мг/дл. **Факторы риска включают курение сигарет, гипертонию (АД ≥140/90 мм рт ст или применение антигипертензивных лекарств) низкий ХС липопротеинов высокой плотности (<40 мг/дл), случаи преждевременной коронарной болезни сердца в семье (у родственников первого поколения мужчин в возрасте <55 лет, женщин <65 лет), и возраст ≥45 лет для мужчин и ≥55 лет для женщин.

 

Статины.

Формулирование целевых уровней ХС ЛНП стало возможным благодаря появлению и широкому распространению активных гиполипидемических средств группы статинов. С одной стороны, в условиях крупных испытаний эти средства позволили добиться различного, в том числе и очень выраженного снижения   ХС ЛНП и таким образом сравнить клиническую эффективность поддержания ХС ЛНП на разных уровнях. С другой стороны, их наличие и широкое распространение дало возможность перевести вопрос об оптимальном уровне ХС ЛНП в практическую плоскость, сделав реальным выполнение строгих рекомендаций в условиях повседневной медицинской практики.

По механизму действия статины являются ингибиторами фермента ГМГ-КоА редуктазы, который определяет скорость синтеза холестерина в клетке. Одновременно активность этого фермента влияет на синтез ряда других биологически активных веществ, которые в клетках организма образуются из тех же предшественников, что и холестерин (рис.1).

 

Рис. 1

 

Предполагается, что многие свои эффекты, часто называемые плейотропными (влияние на воспаление, функцию эндотелия и др.), статины оказывают именно благодаря действию на эти вещества, а не на синтез холестерина (соответственно, эти эффекты обозначают как «нелипидные»). Однако ответ на вопрос о том, возможно ли какое-то клинически значимое проявление плейотропных свойств статинов без снижения уровня холестерина (ХС ЛНП) в крови не дан. Он имел практическое значение тогда, когда обсуждалась проблема целесообразности применения этих средств при «нормальном» уровне ХС ЛНП, а сам этот «нормальный» уровень по современным представлениям был довольно высоким, и когда имевшиеся статины еще не позволяли существенно снижать ХС ЛНП практически во всех случаях. Сейчас он во многом утратил практическое значение в связи с определенной рекомендацией всегда стремиться к достижению целевых уровней ХС ЛНП, которые для людей с наиболее высоким риском достаточно низки.

Однако представления о возможности «нелипидных» эффектов статинов явились стимулом к изучению их клинического действия при все более низком исходном содержании в крови холестерина и его атерогенных фракций.

Требования к гиполипидемическому средству,
рекомендуемому для широкого применения

Лекарство, рекомендуемое для лечения и профилактики такого широко распространенного состояния, как атеросклеротическое поражение сосудов, должно быть специфически активным и безопасным. К специфической активности следует отнести не только способность хорошо снижать уровни липидов, но и способность вызывать благоприятные изменения сосудистой стенки (т.е. оказывать не только гиполипидемическое, но и антиатеросклеротическое действие). Основная цель применения такого лекарства - предупреждение возможных осложнений (инфаркт миокарда, инсульт) и преждевременной смерти. Важной целью является и возможность избежать серьезных инвазивных вмешательств (операция, чрескожная внутрисосудистая процедура), потребность в которых обычно возникает при обострении заболевания или при его тяжелых симптомах. Соответственно, должна быть доказана способность лекарства предупреждать упомянутые осложнения. Оценка этой способности возможна в крупных рандомизированных испытаниях на разных контингентах людей, уже страдающим заболеванием сосудов, или имеющих высокий риск их развития.

В настоящее время в России зарегистрированы различные препараты ловастатина, правастатина, флувастатина, симвастатина, аторвастатина и розувастатина. Эти средства характеризуются разной гиполипидемической активностью. Все они хорошо охарактеризованы в эксперименте, однако изученность их клинической эффективности и убедительность сведений о безопасности у человека не одинаковы. В частности, розувастатин – новое лекарство и испытания его действия на риск развития осложнений атеросклеротических заболеваний сосудов еще не закончены.

После того как выяснилось, что применение одного из ингибиторов ГМГ КоА редуктазы церивастатина связано с ощутимо повышенным (по сравнению с другими средствами этой группы) риском способного привести к смерти поражения мышц – рабдомиолиза, обострилось внимание к проблеме безопасности статинов [3]. Учитывая, что эти средства рекомендуется использовать и они действительно используются у огромного числа людей, даже относительно редкие тяжелые осложнения могут иметь существенное значение. Поэтому предпочтение следует отдавать лекарству с хорошо подтвержденной безопасностью – как по данным крупных рандомизированных испытаний, так и по опыту длительного и широкого применения в практической медицине.

Аторвастатин.

К наиболее изученным в клинических исследованиях статинам относится аторвастатин, являющийся самым распространенным лекарством этой группы. Косвенной характеристикой его широкого распространения является то, что в последние годы он прочно занимает первое место по общей стоимости проданного препарата среди всех лекарственных средств, во всяком случае, в группе стран, для которых существует соответствующая статистика. Подсчет выписываемых рецептов показывает, что аторвастатин - наиболее часто выписываемый препарат группы статинов в США. Для практики значение этих данных заключается в том, что экспозиции к аторвастатину к настоящему времени подвергнуто огромное число людей, в том числе и в стране с хорошей системой учета побочных явлений при применении лекарств.

Аторвастатин обладает высокой гипохолестеринемической активностью. Кроме того, он существенно снижает и уровень триглицеридов. По действию на ХСЛНП аторвастатин превосходит другие разрешенные к применению статины кроме розувастатина. Возможно использование дозировок от 5 до 80 мг/сут. Причем в крупных испытаниях изучалась эффективность и соответственно оценивалась безопасность разных доз, в том числе на значительном числе больных и максимальной дозы 80 мг.

Данные рис.2 показывают, что клиническое изучение аторвастатина проведено на широком спектре пациентов. В выполненных исследованиях благодаря высокой активности препарата был достигнут существенно более низкий уровень ХС ЛНП, чем в длительных испытаниях других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы. Кроме того, в них впервые удалось сравнить эффективность и безопасность разных режимов гиполипидемической терапии, приводящих к разной выраженности снижения ХСЛНП.

 

Рис. 2

 

Ниже представлены результаты сравнительно недавно закончившихся клинических испытаний аторвастатина при КБС и одном из ее важнейших эквивалентов - диабете. Одной из важных характеристик этих испытаний был невысокий исходный уровень ХС ЛНП, при котором начиналась терапия аторвастатином. Однако сначала приведены данные работы, демонстрирующей действие аторвастатина на процесс стенозирования коронарных артерий у человека.

Влияние аторвастатина на прогрессирование атеросклеротических изменений в коронарных сосудах. Испытание REVERSAL.

Аторвастатин оказался гиполипидемическим препаратом, при применении которого впервые зарегистрировано прекращение прогрессирования атеросклеротических изменений сосудов. Это установлено в испытании REVERSAL с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования [4]. В отличие от рентгеноконтрастной ангиографии, дающей представление только о просвете сосуда, этот метод позволяет оценить объем атеросклеротической бляшки, в том числе ее части, расположенной внутри артериальной стенки.

Действие аторвастатина (использовалась его максимальная доза 80 мг/сут) сравнивалось с действием статина с меньшей гиполипидемической активностью – правастатина. Правастатин применялся в стандартной для него дозе 40 мг/сут как гиполипидемическое вмешательство умеренной интенсивности. Ранее было показано, что правастатин в этой дозе замедлял прогрессирование коронарного атеросклероза и снижал частоту возникновения основных коронарных событий.

В REVERSAL включали больных с клиническими проявлениями КБС и стенозами коронарных артерий, превышавшими 20% просвета, которых в случайном порядке распределяли (рандомизировали) к приему правастатина или аторвастатина. Закончили исследование 502 человека (249 в группе правастатина и 253 – аторвастатина). Уровень ХСЛНП у этих больных к моменту рандомизации колебался от примерно 3,2 до 5.4 ммоль/л. Внутрикоронарное ультразвуковое исследование выполнялось до и через 18 месяцев применения сравниваемых препаратов. Основным критерием оценки эффективности вмешательства было изменение объема атеромы в процентах по отношению к исходному объему.

За 18 месяцев уровень ХСЛНП снизился до 2.8 ммоль/л (–25.2%) в группе правастатина и до 2.0 ммоль/л (–46.3%) в группе аторвастатина (p<0.0001). Целевого значения (ниже 2.6 ммоль/л) достигли 67% больных группы правастатина и 97% группы аторвастатина. Существенное различие между группами отмечено в степени снижения уровня маркера воспаления - С-реактивного белка (СРБ) - на 5.2% в группе правастатина и на 36.4% в группе аторвастатина (p<0.0001). Основной результат исследования - у больных, получавших правастатин, объем атеромы увеличился на 2.7% (p=0.001) в сравнении с исходным, тогда как в группе аторвастатина достоверных изменений этого показателя не произошло (-0.4%, р=0.98).

Таким образом, в испытании REVERSAL применение аторвастатина в максимальной дозе (т.е. «интенсивное гиполипидемическое лечение» с выраженным снижением уровня ХСЛНП) остановило прогрессирование атеросклеротических изменений коронарной артерии. Гиполипидемическое лечение умеренной интенсивности (применение правастатина) таким эффектом не сопровождалось. Выявленные различия в динамике атеросклероза авторы связывают с большей степенью снижения не только уровней атерогенных липопротеинов, но и СРБ в группе аторвастатина [4].

Влияние аторвастатина на клиническое течение КБС.

Начало терапии в период обострения КБС. Испытание PROVE-IT

То, что применение аторвастатина (вызванное им снижение уровней липидов), начатое в периоде обострения КБС, способно повлиять на клиническое течение заболевания, продемонстрировано еще в испытании MIRACLE, в котором аторвастатин сравнивался с плацебо [5]. В PROVE-it была поставлена задача выяснить, до какой степени следует снижать ХСЛНП, чтобы получить больший эффект [6]. Результаты этого испытания оказали существенное влияние на дальнейшую медицинскую практику. Наряду с результатами исследования «Защита сердца» (HPS) они явились важнейшим стимулом к пересмотру целевых уровней ХСЛНП, т.е. уровней, к которым следует стремиться при проведении гиполипидемической терапии [2, 6, 7].

PROVE-IT - первое крупное сравнительное исследование двух статинов с клиническими конечными точками. В нем, так же как и в REVERSAL действие аторвастатина (вызываемого им снижения уровня ХСЛНП) сопоставлялось с действием правастатина. Правастатин и аторвастатин различаются не только по гиполипидемической активности, но и по некоторым фармакологическим свойствам. Различными у них являются растворимость в жирах (аторвастатин липофильное вещество, тогда как правастатин – гидрофильное) и пути удаления из организма (аторвастатин подвергается обмену ферментами системы цитохрома Р450, правастатин – практически нет, и выводится преимущественно почками).

К началу исследования правастатин уже зарекомендовал себя, как средство, оказывающее положительное действие на клиническое течение КБС, в том числе и у больных с незначительно повышенным ХС ЛНП. В испытаниях, позволивших сделать такое заключение, препарат применялся в фиксированной дозе 40 мг/сут, вызывавшей умеренное снижение уровней липидов. Эта же доза была использована в PROVE-IT. Кроме того, у правастатина были описаны многочисленные плейотропные эффекты, которыми и объясняли его способность предупреждать осложнения КБС.

Об аторвастатине было известно, что он активно снижает ХС ЛНП, но его клинические эффекты изучены еще не были. В PROVE-IT использовалась наибольшая разрешенная к применению у человека доза аторвастатина – 80 мг/сут.

Включено 4162 больных в первые 10 дней (медиана – 7 дней) госпитализации из-за развития острого коронарного синдрома (ОКС) как с подъемами, так и без подъемов сегмента ST на ЭКГ, уже после стабилизации состояния и выполнения (если оно планировалось) чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Эти вмешательства были произведены до рандомизации у 69% больных. Липидный критерий включения был следующим: исходный уровень общего холестерина не должен был превышать 6.21 ммоль/л по данным определения в первые 24 часа после начала ОКС или, если такое определение не было выполнено, в предшествовавшие 6 месяцев. Больные, длительно получавшие гиполипидемическую терапию, включались при исходном общем холестерине не выше 5.18 ммоль/л. Протокол подразумевал увеличение дозы правастатина до 80 мг/сут, если уровень ХС ЛНП превышал 3.23 ммоль/л при двух последовательных визитах (осуществлялись с 4-х месячными интервалами). Сопутствующая терапия была достаточно активной и включала 75-325 мг/сут аспирина и клопидогрель/тиклопидин (у 72% больных в остром периоде и у 20% через 1 год) или варфарин (у 8%). Бета блокаторы, ингибиторы ангиотензин превращающего фермента и антагонисты рецепторов к ангиотензину получали соответственно 85, 69 и 14% больных.

Сложная первичная конечная точка (основной показатель, по которому сравнивалась эффективность изучавшихся вмешательств) включала в себя случаи смерти от любой причины, инфаркты миокарда, документированную нестабильную стенокардию, требовавшую госпитализации, процедуры реваскуляризации миокарда (выполненные в пределах 30 дней от рандомизации), и инсульты. Наблюдение продолжалось от 18 до 36 месяцев (в среднем 24).

Результаты исследования представлены на табл.3 и рис.3 и 4. Исходный уровень ХСЛНП (медиана) был 2.74 ммоль/л в обеих группах. Во время лечения в группе правастатина он снизился до 2.46, в группе аторвастатина – до 1.60 ммоль/л (!), р<0.001 (рис.3).

Рис. 3.

События, входившие в первичную конечную точку, за 2 года произошли соответственно у 26.3% больных в группе правастатина и 22.4% - в группе аторвастатина, отражая уменьшение риска на 16% в пользу аторвастатина (p=0.005). По сумме таких как смерти, инфаркты миокарда, и срочные реваскуляризации миокарда различие составило 25% (рис.4).

 

Рис. 4.

Таблица 3.
PROVE-it. Первичная и вторичные конечные точки
и некоторые компоненты первичной конечной точки.

Основная оценка эффективности и конечные точки

Снижение риска

р

Время до первого наступления одного из компонентов первичной конечной точки - смерти, ИМ, госпитализации из-за НС, ЧКВ или КШ,

16%

0.005

Смерти, инфаркты миокарда или срочные реваскуляризации

25%

<0.001

Реваскуляризации

14%

0.04

Повторная нестабильная стенокардия

29%

0.02

Смерти от всех причин

28%

0.07

Смерти от инфаркта миокарда

18%

0.06

Примечание. ИМ – инфаркт миокарда, НС – документированная нестабильная стенокардия, ЧКВ и КШ – чрескожное коронарное вмешательство или коронарное шунтирование не менее чем через 30 дней после рандомизации.

 

Превосходство высокой дозы аторвастатина над стандартной правастатина проявилось уже через 30 дней и сохранялось на протяжении всего испытания. Это превосходство аторвастатина (и более активного снижения уровней липидов) отмечено во всех подгруппах, анализ результатов в которых был запланирован заранее: среди мужчин и женщин, больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда, больных с диабетом и без него. Как и следовало ожидать, наибольшей разница между двумя режимами терапии статинами была у больных с исходным уровнем ХС ЛНП >3.23 ммоль/л (-34% по первичной конечной точке) [6].

Таким образом, у больных, недавно перенесших ОКС, интенсивное снижение уровней липидов статином (интенсивный липидснижающий режим применения статина) обеспечило большую защиту от смерти или основных сердечно-сосудистых событий, чем стандартный режим. Стало очевидным, что таким больным полезно раннее и продолжительное длительное снижение ХС ЛНП до уровней, существенно более низких, чем те, которые представлены в табл.1. Именно данные PROVE-IT стали основанием для предложения ввести в Рекомендации Национальной образовательной программой по холестерину США (НОПХ) альтернативный («опциональный») целевой уровень ХСЛНП для больных КБС и ее эквивалентами 70 мг/дл (1.8 ммоль/л) [2].

Аторвастатин оказался лучше правастатина, несмотря на липофильность. Очевидно, это свойство совсем не так важно для клинического эффекта, как это казалось ранее. Не помешало проявлению действия аторвастатина на клиническое течение КБС и довольно частое одновременное применение клопидогреля.

Данные PROVE-IT следует рассматривать как дополнительный стимул для начала гиполипидемической терапии в период госпитализации больных ОКС (в России она существенно дольше 10 дней). При этом активность гиполипидемического вмешательства очевидно должна быть максимально возможной для конкретного лечебного учреждения и конкретного больного.

У больных стабильной КБС более интенсивная липид-снижающая терапия эффективнее, чем лечение до целевого уровня 2.6 ммоль/л.
Результаты испытания TNT.

PROVE-IT было выполнено на больных острыми коронарными синдромами. Гипотеза о том, что снижение ХС ЛНП с помощью статина существенно ниже 2.6 ммоль/л позволит получить лучший клинический результат и при стабильной КБС, проверялась в испытании «Лечение до новых целей» (Treating to New Targets TNT) [8]. Различие в уровнях ХСЛНП между двумя крупными группами больных в этом исследовании обеспечивалось использованием двух доз аторвастатина – 10 и 80 мг/сут.

В TNT включались как мужчины, так и женщины в возрасте 35-75 лет с клинически явной КБС. Последняя определялась как наличие, по крайней мере, одного из следующих состояний: перенесенный ИМ, стенокардия в прошлом или настоящем с объективными признаками атеросклеротической КБС, перенесенная коронарная реваскуляризация. У таких больных на 8 недель периода «отмывания» отменялась вся предшествовашая гиполипидемическая терапия. Затем больные с ХС ЛНП 3.4-6.5 ммоль/л и триглицеридами ≤6.8 ммоль/л в течение 8 недель «открыто» получали по 10 мг/сут аторвастатина. И только после этого больных с ХС ЛНП менее 3.4 ммоль/л (их было всего 10001) рандомизировали в группы терапии аторвастатином 80 и 10 мг/сут. Длительность такого двойного слепого лечения составила 4.9 года (медиана).

Первичной конечной точкой было возникновение первого сердечнососудистого события, определенного как смерть от КБС, не приведший к смерти (нефатальный) и не связанный с инвазивной процедурой инфаркт миокарда, оживление после остановки сердца, и фатальный или нефатальный инсульт.

Уже во время открытого применения аторвастатина по 10 мг/сут ХСЛНП снизился на 35% с 3.9 до 2.6 ммоль/л (средние уровни). Дальнейшие изменения уровней липидов представлены на рис.5. В течение исследования средние уровни ХСЛНП в группах больных, рандомизированных к аторвастатину 80 и 10 мг соответственно составили 2.0 и 2.6 ммоль/л.

 

Рис.5.

 

Клинические результаты TNT представлены на рис.6 и табл.4. Первичное событие возникло у 434 больных (8.7%), получавших 80 мг, и у 548 больных (10.9%), получавших 10 мг аторвастатина. Это отражало относительное уменьшение риска основных сердечнососудистых событий на 22% (р<0.001).

 

Рис. 6.

 

Таблица 4. TNT. Основные результаты.

Исходы

Аторва-статин
10 мг
n=5006

Аторва-статин
80
mg
n=4995

Отношение рисков

P

Первичный исход (конечная точка)

 

Основные сердечнососудистые события (%)

10.9

8.7

0.78

< 0.001

Смерть от КБС (%)

2.5

2.0

0.80

0.09

Нефатальный, не связанный
с инвазивной процедурой ИМ (%)

6.2

4.9

0.78

0.004

Оживление после остановки сердца (%)

0.5

0.5

0.96

0.89

Фатальный/нефатальный инсульт (%)

3.1

2.3

0.75

0.02

Вторичные исходы

 

Основное коронарное событие (смерть
от КБС, нефатальный, не связанный
с инвазивной процедурой ИМ) (%)

8.3

6.7

0.80

0.002

Цереброваскулярное событие* (%)

5.0

3.9

0.77

0.007

Госпитализация из-за сердечной недостаточности CHF (%)

3.3

2.4

0.74

0.01

Периферическая артериальная болезнь (%)

5.6

5.5

0.97

0.76

Смерть от любой причины (%)

5.6

5.7

1.01

0.92

Любое сердечнососудистое событие (%)

33.5

28.1

0.81

< 0.001

Любое коронарное событие** (%)

26.5

21.6

0.79

< 0.001

Примечания. *- цереброваскулярное событие – инсульты и преходящие ишемические атаки; ** - любое коронарное событие – основные коронарные события, процедуры реваскуляризации, ИМ, связанные с этими процедурами, документированная стенокардия.

 

Таким образом, интенсивная липид-снижающая терапия аторвастатином в дозе 80 мг/сут больных стабильной стенокардией с ХСЛНП, близким к тому, который все еще считается целевым при КБС (табл.1), обеспечила значимое клиническое преимущество по сравнению с лечением аторвастатином в дозе 10 мг/сут.

Частота коронарных событий в обеих группах была низкой. Причем в группе получавших 10 мг аторвастатина она была ниже, чем в группах статина в проведенных ранее плацебо контролированных исследованиях по вторичной профилактике в группах больных с риском, сходным с риском больных TNT. И, несмотря на это, частота возникновения первичной составной конечной точки в группе аторвастатина 80 мг оказалась существенно меньшей. Испытание показало, что зависимость между снижением уровня ХС ЛНП и уменьшением риска осложнений КБС, наблюдавшаяся в предшествующих испытаниях эффективности статинов, сохраняется и в области очень низких уровней ХС ЛНП (рис.7).

 

Рис. 7.

 

Крупный специалист по гиполипидемической терапии C.Vaughan, комментируя результаты TNT заявил, что «данные PROVE-IT и TNT дают основание рассматривать даже так называемые нормальные уровни ХС ЛНП как повреждающие и заслуживающие коррекции при вторичной профилактике» (цит. с www.theheart.org [9]).

Объем TNT не позволял выявить изменения смертности от всех причин (оно не имело для этого «адекватной мощности») и разница между двумя группами лечения по общей смертности не была статистически достоверной. Смертность от КБС в обеих группах была очень низкой (в сравнении с предшествовавшими исследованиями эффективности статинов во вторичной профилактике) и коронарные смерти составили только одну треть от всех случаев смерти. Вследствие этого 20-ти процентное уменьшение риска смерти от КБС в группе рандомизированных к 80 мг аторвастатина оказалось недостаточным для изменения риска смерти от любой причины (табл.3).

В обеих группах ведущей несердечнососудистой причиной смерти был рак (преимущественно легких и желудочно-кишечный), другими причинами были болезни дыхательной системы, инфекции, дегенеративные и метаболические заболевания. Первый автор публикации результатов TNT J.LaRosa особо подчеркнул значение того факта, что «TNT было первым крупным исследованием эффективности статина, в котором сердечнососудистые заболевания не были ведущей причиной смерти» [9].

Эффективность аторвастатина у больных с эквивалентом КБС - диабетом 2 типа. Результаты CARDS

Эффективность использования аторвастатина в первичной профилактике атеросклеротических заболеваний у больных диабетом 2-го типа изучалась в исследовании CARDS (Объединенное испытание аторвастатина при диабете) [10]. Результаты применения аторвастатина в дозе 10 мг/сут и плацебо были сравнены у больных с исходным уровнем ХСЛНП, который даже сейчас признается относительно низким (максимальный предел для включения - 4.14 ммоль/л). У включавшихся в CARDS больных не было заболеваний коронарных, мозговых, или периферических сосудов, но имелся по крайней мере один из следующих признаков высокого риска: гипертония, ретинопатия, микро- или макроальбуминурия, курение.

Первичная конечная точка CARDS была составной и включала наступление одного из следующих событий: острой смерти от КБС, нефатального инфаркта миокарда, госпитализации из-за нестабильной стенокардии, оживления после остановки сердца, коронарной реваскуляризации, или инсульта. Вторичные конечные точки CARDS – смерть от любой причины, любая сердечно-сосудистая конечная точка, уровни липидов и липопротеинов.

Всего было включено 2838 человек (1428 в группу аторвастатина, 1410 – в группу плацебо). Следующие факты хорошо характеризуют тяжесть состояния включенных пациентов: у 30% больных в каждой группе отмечались признаки ретинопатии, у 15% обнаружена микроальбуминурия, у 84-83.5% - гипертония (систолическое АД≥140 мм рт.ст. или диастолическое АД≥90 мм рт ст или применение антигипертензивных лекарств). Характеристики контроля гликемии – средний HbA1c  7.8 и 7.9 % соответственно в группах плацебо и аторвастатина. Гипогликемические препараты для приема внутрь принимали примерно по 65%, использовали инсулин – по 14.7% больных в каждой группе. Комбинировали пероральные препараты и инсулин 4.2 и 5.0%, только диету использовали 16.2 и 15.0% больных соответственно в группах плацебо и аторвастатина.

Исходный уровень ХС ЛНП (медианы) - 3.05 ммоль/л в группе аторвастатина и 3.07 ммоль/л в группе плацебо. Как уже неоднократно бывало в исследованиях гиполипидемической терапии, со временем увеличивалась доля принимавших статины в группе плацебо. Максимальной (14.8%) она была на 4-м году исследования. В этом же году до минимума (78.3%) снизилась доля больных, принимавших статин в группе вмешательства (аторвастатина).

Результаты CARDS. Испытание было прекращено почти за 2 года до намеченного срока из-за ставших очевидными преимуществ аторвастатина. Длительность наблюдения каждой группы составила примерно 4 года.

Содержание ХСЛНП во время исследования в группе аторвастатина по сравнению с группой плацебо было меньшим в среднем на 40% (на 1,20 ммоль/л), уровень триглицеридов - в среднем на 21% (на 0.4 ммоль/л). На протяжении исследования медиана ХСЛНП в этой группе колебалась около 2,0 ммоль/л, и во всех точках не менее чем у 75% пациентов уровень ХСЛНП был ниже 2,47 ммоль/л. Содержание ХСЛВП практически не менялось и оставалось одинаковыми в обеих группах.

Клинические результаты представлены на рис.8, таблицах 1 и 2.

 

Рис. 8.

Таблица 5. CARDS: первичные конечные точки

Конечная точка

Плацебо

Аторвастатин

Уменьшение риска,
% (95% ДИ)

Первичная конечная точка, n (%)

Исходный ХСЛНП
³3.06 ммоль/л
<3.06 ммоль/л

Исходные триглицериды
³1.7 ммоль/л
<1.7 ммоль/л

127 (9.0)

 


66 (9.5)
61 (8.5)


67 (9.6)
60 (8.4)

83 (5.8)

 


44 (6.1)
39 (5.6)


40 (5.6)
43 (6.1)

37 (17-52)*

 


38 (9-58)
37 (9-58)


44 (18-62)
29 (-5-52)

Острые коронарные события, n (%)

77 (5.5)

51 (3.6)

36 (9-55)

Коронарная реваскуляризация, n (%)

34 (2.4)

24 (1.7)

31 (-16-59)

Инсульт, n (%)

39 (2.8)

21 (1.5)

48 (11-69)

Примечание. ДИ – доверительный интервал. *p=0.001

 

Таблица 6. CARDS: вторичные конечные точки

Конечная точка

Плацебо

Аторвастатин

Уменьшение риска
(%) (95% ДИ)

Любое сердечно-сосудистое событие, n

189

134

32 (15-45)*

Общая смертность (смерти от всех причин), n

82

61

27 (-1-48)**

*p=0.001, **p=0.059

 

Применение аторвастатина сопровождалось высоко достоверным уменьшением (относительно группы плацебо) частоты возникновения первичной конечной точки на 37%, причем это уменьшение было одинаковым в подгруппах больных с исходным ХСЛНП выше и ниже медианного уровня 3.06 ммоль/л. При делении больных по исходному уровню триглицеридов выраженное превосходство аторвастатина над плацебо отмечено в подгруппе с показателями, превышавшими медиану (табл. 5). Результаты в группе аторвастатина оказались достоверно лучшими в отношении таких компонентов первичной конечной точки как острые коронарные события и инсульты (относительный риск последних уменьшился на 48%, р=0.016). Кроме того, в этой группе отмечена явная тенденция к существенному снижению смертности от всех причин (табл.6).

Как можно судить по медианам исходного ХСЛНП, почти у половины пациентов, рандомизированных к аторвастатину, он был ниже 3.0 ммоль/л. У этих больных снижение риска осложнений оказалось достоверным (р=0.025). Последнее важно, так как ранее в испытании «Защита сердца» у лиц с таким исходным ХС ЛНП положительное действие применявшегося в нем симвастатина достоверным не было. Соответственно не было оснований считать, что статин показан больным диабетом с неповышенным ХСЛНП. Кроме того, в CARDS у 743 человек исходный ХС ЛНП был ниже 2.6 ммоль/л. Уменьшение риска (правда, недостоверное) составило 26%.

Заключение публикации результатов CARDS было следующим. Испытание «показало, что у больных диабетом 2-го типа с уровнями холестерина в нижней части распределения аторвастатин в дозе 10 мг в сутки безопасен и высоко эффективен в отношении снижения риска первого сердечно-сосудистого события, включая инсульт. …Дебаты о том, оправдано ли применение статинов у всех больных диабетом 2-го типа, должны теперь сфокусироваться на вопросе, возможно ли надежно идентифицировать больных с достаточно низким риском, у которых можно воздержаться от этого безопасного и эффективного метода лечения?» [10].

Безопасность аторвастатина по данным испытаний, в которых были достигнуты и длительно поддерживались низкие уровни ХС ЛНП.

Три крупных испытания аторвастатина при КБС и диабете, в которых было достигнуто и поддерживалось на протяжении длительного времени выраженное снижение ХСЛНП, дали огромный материал для характеристики безопасности препарата. Единственным отличием групп больных, в которых проводилось агрессивное гиполипидемическое лечение аторвастатином, была несколько большая частота (но малая по абсолютной величине) случаев повышения активности печеночных ферментов.

Переносимость и безопасность в PROVE-it [6]. Доли больных с повышением аланиновой аминотрансферазы более чем в три раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН) составили 1.1 и 3.3% соответственно в группах правастатина и аторвастатина (р<0.001). Изучаемое лекарство было отменено из за миалгии, боли в мышцах или повышения уровня креатинкиназы у 2.7% больных в группе правастатина и у 3.3% больных – в группе аторвастатина (р=0.23). Случаев рабдомиолиза не было.

Сведения о безопасности в TNT (частота случаев повышения активности печеночных и мышечных ферментов, миалгии и рабдомиолиза) содержатся в табл.7. Частота устойчивых повышений уровней печеных аминотрансфераз была 0.2% в группе получавших 10 мг и 1.2% - в группе получавших 80 мг аторвастатина (p<0.001) [8].

 

Таблица 7. TNT. Осложнения.

Осложнение

Аторвастатин 80 мг
n=4995

Аторвастатин 10 мг
n=5006

Р

Миалгия, связываемая с лечением

241 (4.8%)

234 (4.7%)

0.72

Устойчивое повышение АЛТ или/и АСТ (> 3 ВГН
в 2-х последовательных анализах
с интервалом в 4-10 дней)

60 (1.2%)

9 (0.2%)

<0.001

Устойчивое повышение креатинкиназы (> 10 ВГН в 2-х последовательных анализах с интервалом в 4-10 дней)

0

0

 

Рабдомиолиз*

2

3

 

Примечание. ВГН - верхняя граница нормы. * - Ни в одном случае не присутствовали все критерии рабдомиолиза Американских Коллегии Кардиологов, Ассоциации Сердца и Национального Института Сердца, легких и крови.

 

Характеризуя безопасность высокой дозы аторвастатина C.Cannon, основной исследователь PROVE-IT, отметил: «Поразительно, что в TNT у 99% больных группы аторвастатина 80 мг не требовалось изменения дозы препарата. Если вспомнить о антигипертензивных средствах, ингибиторах АПФ или блокаторах ангиотензиновых рецепторов, то их приходится титровать, увеличивая и уменьшая дозы. Здесь же [в TNT] только у 1% больных, сразу ставших принимать высокую дозу, потребовалась ее коррекция» [9].

Переносимость аторвастатина, серьезные нежелательные явления в CARDS [10]. Разница между группами плацебо и аторвастатина по частоте серьезных побочных явлений, которые врачи каким-то образом связывали с изучаемым лечением (их было 1,1% в каждой группе) отсутствовала. Не было случаев рабдомиолиза. В каждой группе было по одному случаю миопатии. Очень небольшими и одинаковыми были частоты повышения мышечных или печеночных ферментов (креатинкиназа превысила 10 верхних границ нормы у 10 и 2, аланиновая трансфераза превысила 3 верхних границы нормы у 14 и 17 больных соответственно в группах плацебо и аторвастатина). Прекратили применение изучавшегося средства из-за побочных явлений 10% больных в группе плацебо и 9% - аторвастатина. Случаев несердечнососудистой смерти было соответственно 3.2 и 2.5%.

Заключение.

Аторвастатин – лекарство, позволяющее добиться выраженного и стойкого уменьшения содержания в крови холестерина липопротеинов низкой плотности. При этом его применение способно остановить прогрессирование коронарного атеросклероза. Согласно результатам крупных рандомизированных испытаний у больных КБС и диабетом (с по крайней мере одним дополнительным фактором риска) использование аторвастатина сопровождается достоверным клиническим эффектом. Положительное действие препарата у таких больных проявляется не только при исходно повышенном ХСЛНП, но и в случаях, когда терапия начинается при содержании ХСЛНП, еще недавно признаваемом целевым. Результаты изучения аторвастатина явились основанием для установления новых целевых уровней ХСЛНП при КБС и диабете. Учитывая приведенные выше данные, данные предшествовавшего изучения других статинов, сведения о безопасности аторвастатина, можно сделать заключение, что его применение целесообразно практически у всех больных КБС и у больных сахарным диабетом 2-го типа, соответствующих критериям включения в CARDS. Условием, конечно, является соблюдение всех предосторожностей, изложенных в рекомендациях Американских Ассоциации Сердца, Коллегии Кардиологов и Национального Института Сердца, Легких и Крови по использованию и безопасности статинов [11].

Литература.

1.  Всероссийское научное общество кардиологов. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. Москва 2004.

2.  Grundy S.M.; Cleeman J.I.; Merz C. et al., for the Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program, Endorsed by the National Heart, Lung, and Blood Institute, American College of Cardiology Foundation, and American Heart Association. Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. NCEP Report. Circulation 2004; 110: 227-239.

3.  Грацианский Н.А.. Уроки церивастатина и результаты исследования "Защита Сердца". Консилиум 2002, стр. 139-143.

4.  Nissen S.E., Tuzcu E.M., Schoenhagen P., et al., REVERSAL Investigators. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 1071-1080.

5.  Schwartz G.G., Olsson A.G., Ezekowitz M.D., et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 1711-1718.

6.  Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H., et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004; 350: 1495-504. 

7.  Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo controlled trial. Lancet 2003; 361: 2005–2016.

8.  La Rosa J., Grundy S.M., Waters D.D., et al., for the Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005; 352: 1425-1434.

9.  O'Riordan M. Treating to New Targets: A new era in the treatment of established coronary heart disease. www.theheart.org. Mar 8, 2005.

10. Colhoun H.M., Betteridge D.J., Durrington P.N., et al., on behalf of the CARDS investigators*. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicenter randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: 685-696.

11. Pasternak R.C., Smith S.C., Jr, Bairey-Merz C.N., Grundy S.M., Cleeman J.I., Lenfant C.; American College of Cardiology; American Heart Association; National Heart, Lung and Blood Institute. ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safety of Statins. Circulation 2002; 106:1024–1028.
Изложение см. Кардиология и на сайте в Интернете
www.athero.ru.

 



[1] Подготовлено для журнала Консилиум