Рандомизированное испытание
методов терапии диабета типа 2 и коронарной болезни сердца.

A Randomized Trial of Therapies for Type 2 Diabetes and Coronary Artery Disease

 

Опубликованы результаты испытания BARI 2D [1]. В нем осуществлено сравнение двух начальных стратегий лечения больных с сочетанием диабета и коронарной болезни сердца (КБС) – инвазивной, с выполнением быстрой реваскуляризации (чрезкожное коронарное вмешательство или операция шунтирования коронарных артерий) и неинвазивной – терапевтической, оптимальной медикаментозной, с выполнением процедур реваскуляризации при возникновении определенных строгих показаний. План испытания сходен с COURAGE (см. также), только у включенных больных стабильной стенокардией еще и диабет, и выполнено позднее. Результат же практически полностью воспроизводит результат COURAGE (см. также).

Кроме разных стратегий начального лечения сочетания диабета и КБС в BARI 2D сравнивались разные стратегии лечения диабета 2-го типа: увеличивающей содержание инсулина (предоставляющей, доставляющей инсулин), и повышающей чувствительность к инсулину. Первая стратегия заключалась в преимущественном использовании инсулина или препаратов сульфанилмочевины, вторая – средств из группы тиазолидиндионов.

Приводим перевод резюме публикации

 

«Предпосылки.
Оптимальное лечение больных с диабетом типа 2 и стабильной ишемической болезнью сердца не установлено.

Методы
Мы случайным образом распределили 2368 больных диабетом типа 2 и заболеванием сердца к быстрой реваскуляризации с интенсивной лекарственной терапией или только к интенсивной лекарственной терапии, и или к терапии, повышающей чувствительность к инсулину, или терапии, доставляющей инсулин [предоставляющей инсулин, обеспечивающей инсулином][*]. Первичными конечными точками были частоты случаев смерти и сумма случаев смерти, инфаркта миокарда, или инсульта (основные сердечнососудистые события).
Рандомизация была стратифицирована в соответствии с выбором чрезкожного коронарного вмешательства или операции шунтирования коронарных артерий как более подходящего вмешательства [рис.1].

 

Рис.1

 

 

 

 

 

Результаты.

Через 5 лет частоты выживания достоверно не различались между группой реваскуляризации (83.3%) и группой лекарственной терапии (87.8%, р=0.97) или между группой повышения чувствительности к инсулину (88.2%) и группой предоставления инсулина (87.9%, P=0.89) (рис.2).
Частоты свободы от основных сердечнососудистых событий достоверно не различались между группами: 77.2% в группе реваскуляризации и 75.9% в группе лекарственного (неинвазивного) лечения (
P=0.70); 77.7%  в группе повышения чувствительности к инсулину и 75.4% в группе предоставления инсулина (P=0.13) (рис.2).

 

Рис.2.

 

 


В стратуме ЧКВ не было достоверной разницы по первичной конечной точке между группами реваскуляризации и лекарственной (неинвазивной) терапии (рис.3). В стратуме коронарного шунтирования частоты основных сердечнососудистых событий в группе реваскуляризации были достоверно ниже (22.4%), чем в группе лекарственной (неинвазивной, «медицинской») терапии (30.5%,
P=0.01; P=0.002 для взаимодействия между стратумом и изучаемой группой).

Рис.3.

 

 

 

Нежелательные события и серьезные нежелательные события в целом были одинаковыми между группами, хотя тяжелая гипогликемия была более частой в группе предоставления инсулина (9.2%), чем в группе повышения чувствительности (сенситизации) к инсулину (5.9%, P=0.003).

Выводы.

В целом не было достоверной разницы в частотах смерти и основных сердечнососудистых событий между пациентами, подвергнутыми быстрой реваскуляризации, и подвергнутыми лекарственному [«медицинскому» - medical, т.е. терапевтическому, неинвазивному] лечению и между стратегиями повышения чувствительности к инсулину и доставкой инсулина» [рис. 4,  5,  6,  7].

 

Рис.4.

 

 

 

Рис.5.

 

 

 

Рис.6.

 

 

 

Рис.7.

 

 

 

 

Некоторые дополнительные сведения из публикации [1].

Цели и методы.

Авторы сравнили 2 стратегии лечения сердца и 2 стратегии лечения гликемии у больных, у которых осуществлялись стандартный контроль гликемии и интенсивная терапия сердечных факторов риска.

Первая гипотеза исследования: быстрая реваскуляризация (хирургическая – операция, или основанная на применении катетеров) уменьшит частоты случаев смерти и сердечнососудистых событий по сравнению с только медикаментозной терапией (medical therapy –терапевтическим лечением). Вторая гипотеза - стратегия повышения чувствительности (сенситизации) к инсулину (с целевым уровнем гликированного гемоглобина менее 7.0%) уменьшит частоты случаев наступления смерти или возникновения сердечнососудистых событий по сравнению со стратегией обеспечения инсулином.

Пациенты были случайным образом распределены к двум стратегиям лечения по факториальной схеме 2 на 2. При первой стратегии пациенты были распределены или к быстрой коронарной реваскуляризации или терапевтическому лечению. При второй стратегии пациенты были распределены или к терапии, повышающей чувствительность к инсулину, или доставляющей (предоставляющей) инсулин для достижения целевого уровня гликированного гемоглобина менее 7%.

Ключевой характеристикой испытания было то, что больные были стратифицированы в соответствии с методом реваскуляризации (чрезкожное коронарное вмешательство – ЧКВ, или операция шунтирования коронарных артерий – коронарного шунтирования – КШ), который отвечающий за лечение врач a priori считал более подходящим для каждого пациента (рис.1).

Для включения был необходим диагноз как диабета 2-го типа, так и коронарной болезни. Диагноз диабета основывался на потребности в лечении инсулином или гипогликемическими лекарствами для приема внутрь, или подтвержденный повышенный уровень глюкозы в крови. Диагноз коронарной болезни документировался данными ангиографии (≥50% стеноз основной эпикардиальной коронарной артерии в сочетании с положительным стресс тестом, или стеноз ≥70% основной эпикардиальной коронарной артерии в сочетании с классической стенокардией). Все больные должны были быть кандидатами для планового несрочного (элективного) чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) или операции коронарного шунтирования (КШ). Пациенты исключались, если нуждались в немедленной реваскуляризации или если у них обнаруживалось заболевание ствола левой коронарной артерии.

Пациенты в группе реваскуляризации должны были подвергнуться соответствующей процедуре в пределах 4 недель после рандомизации, тогда как пациенты терапевтической группы подвергались реваскуляризации только, если такое лечение было клинически показано в связи с прогрессированием стенокардии, развитием острого коронарного синдрома или тяжелой ишемии.

Больные в группе повышения чувствительности к инсулину могли получать лекарства, обеспечивающие (представляющего) инсулин, а больные группы лекарств, обеспечивающих (предоставляющих) инсулин, - получать сенситизирующие к инсулину лекарства, если не удавалось поддержать уровень гликированного гемоглобина ниже 8%.

 

Ход испытания и материал.

У всех пациентов была выполнена коронарная ангиография по клиническим показаниям. Большинство больных давало согласие на участие в испытании во время скрининга до ангиографии, но после того, как устанавливалось их соответствие клиническим критериям включения. Таким образом, сведения о числе больных, исключенных по причинам, не связанным с анатомией коронарных артерий, отсутствуют.

Из 4623 больных диабетом второго типа, согласившихся на участие в скриниге, 2187 не подходили для рандомизации, 68, соответствовавших критериям включения, отказались участвовать, и 2368 были рандомизированы (рис.1).

Ишемия миокарда сопровождалась симптомами у 82.1% больных.

Средняя длительность диабета – 10.4 года.

Среднее время наблюдения – 5.3 года. Полностью закончили участие в исследовании как это было запланировано 2194 больных (92.7%).

Всех больных лечили в соответствии с современными руководствами с целевыми уровнями гликированного гемоглобина менее 7.0%, холестерина липопротеинов низкой плотности менее 100 мг/дл (2.6 ммоль/л) и артериального давления 130/80 мм рт. ст. или ниже. Кроме того, все больные получали советы в отношении прекращения курения, снижения веса и регулярных физических упражнений.

 

Результаты.

Коронарная реваскуляризация была выполнена в пределах 6 месяцев у 95.4% больных в групп реваскуляризации в сравнении с 13.0% больных в группе терапевтического лечения. К 5 годам 42.1% больных группы терапевтического лечения (43.3% в стратуме ЧКВ и 39.7% в стратуме КШ) были подвергнуты реваскуляризации в связи с возникновением клинических показаний.

К 3 годам почти 90% больных в группах повышения чувствительности (сенситизации) к инсулину и предоставления инсулина принимали лекарство, к которому они были распределены, хотя 43.4% больных группы сенситизации к инсулину и 11.8% больных группы предоставления инсулина получали средства альтернативного класса лекарств для достижения адекватного контроля гликемии.

В группе реваскуляризации из 765 больных, подвергнутых ЧКВ, 34.7% были имплантированы стенты, выделяющие лекарства, 56% - обнаженные металлические стенты, 9.3% стенты не имплантировали. Из 347 больных, подвергнутых операции КШ, 36% оперированы без искусственного кровообращения, у 94.2% использован анастомоз с внутренней маммарной артерией. Смертность за 30 дней была 0.5% в группе ЧКВ, и 1.4% в группе КШ, составная конечная точка смерть, инфаркт миокарда или инсульт за 30 дней имела место у 3.5% больных после ЧКВ и 4.6% - после КШ.

Через 3 года наиболее часто используемыми лекарствами в группе предоставления (доставки) инсулина были инсулин (60.7%) и препараты сульфонилмочевины (52%), в группе повышения чувствительности к инсулину наиболее часто используемыми лекарствами были метформин (74.6%) и тиазолидиндионы (62.1%).

На протяжении наблюдения средние уровни гликированного гемоглобина были достоверно ниже в группе повышения чувствительности (сенситизации) к инсулину, чем в группе предоставления инсулина (р<0.001).

Частоты случаев смерти от любой причины не различались ни между группами реваскуляризации и терапевтического лечения, ни между группами повышения чувствительности (сенситизации) к инсулину и предоставления инсулина (обеспечения инсулином) (рис. 2,  4,  5).

 

Выживаемость в течение 5 лет составила 88.3% в группе реваскуляризации и 87.8% - в группе терапевтического лечения (разница 0.5%, 95% доверительный интервал -2.0 до 3.1, р=0.97 по тесту log-rank).

Выживаемость в течение 5 лет составила 88.2% в группе сенситизации к инсулину и 87.9% - в группе предоставления инсулина (разница 0.3%, 95% доверительный интервал -2.2 до 2.9, р=0.89 по тесту log-rank).

Частоты свободы от основных сердечнососудистых событий не различались достоверно ни между группами реваскуляризации и терапевтического лечения, ни между группами сенситизации к инсулину и предоставления инсулина (рис.2).

Частоты случаев смерти не различались достоверно между группой реваскуляризации и терапевтического лечения ни в стратуме КШ, ни в стратуме ЧКВ (рис. 3). У пациенты стратума КШ, которые были распределены в группу реваскуляризации было достоверно меньше основных (крупных) сердечнососудистых событий, чем у больных этого стратума (КШ), распределенных в группу терапевтического лечения (р=0.01) (рис.3).

В противоположность этому частоты сердечнососудистых событий среди пациентов стратума ЧКВ, распределенных в группу реваскуляризации, достоверно не отличались от их частот того же стратума (ЧКВ) у пациентов, распределенных в группу терапевтического лечения. Взаимодействие между распределением в группу и избранным методом лечения было статистически значимым (P = 0.002), что указывало на то, что польза, связанная с быстрой коронарной реваскуляризацией по сравнению с терапевтическим лечением, была достоверно большей для больных, для которых было избрано КШ, чем для больных, для которых было избрано ЧКВ. В стратуме КШ нефатальный инфаркт миокарда произошел у заметно меньшей доли больных группы реваскуляризации (7.4%), чем в группе терапевтического лечения (14.6%).

Частоты случаев смерти достоверно не различались между группами реваскуляризации и терапевтического лечения ни в стратуме КШ, ни в стратуме ЧКВ. Но у больных в стратуме КШ, распределенных в группу реваскуляризации, было достоверно меньше сердечнососудистых событий, чем у больных в этом стратуме, распределенных в группу терапевтического лечения (р=0.01) (рис.3).

В противоположность этому частоты сердечнососудистых событий среди пациентов стратума ЧКВ, распределенных в группу реваскуляризации, достоверно не отличались от их частот у пациентов, распределенных в группу терапевтического лечения (рис.3). Взаимодействие между распределением в группу и избранным методом лечения было статистически значимым (P = 0.002), что указывало на то, что польза, связанная с быстрой коронарной реваскуляризацией по сравнению с терапевтическим лечением, была достоверно большей для больных, для которых было избрано КШ, чем для больных, для которых было избрано ЧКВ. В стратуме КШ нефатальный инфаркт миокарда произошел у заметно меньшей доли больных группы реваскуляризации (7.4%), чем в группе терапевтического лечения (14.6%).

 

Из комментария W.E.Boden, M.D., and D.P.Taggart,
сопровождающего публикацию результатов
BARI 2D
в Медицинском Журнале Новой Англии
[3]

Ограничения испытания.

Каковы ограничениё, которые могут повлиять на распространение результатов BARI 2D на всех больных с сочетанием диабета и коронарной болезни? Не предоставлено данных о доле пациентов, отвечавших критериям включения, которые были скринированы и исключены. У включенных больных риск крупных сердечнососудистых событий был низким согласно данным о симптомах стенокардии, распространенности заболевания коронарных артерий, и функции желудочков сердца. Возможно, испытание не имело адекватной статистической мощности для анализа как первичной, так и вторичной конечных точек, так как не были достигнуты ни первоначально запланированное число включенных больных, ни предполагавшаяся частота событий.

Частоты использования как выделяющих лекарства стентов (35%), так и тиенопиридинов (21%) были низкими по современным стандартам. Так согласно недавнему анализу данных о более, чем 2.6 млн пациентов, подвергнутых ЧКВ в 2005-2007 гг в 968 центрах США, 58% процедур ЧКВ были выполнены элективно у больных стабильной коронарной болезнью. Их них 35% имели диабет. Частоты использования выделяющих лекарства стентов у больных с диабетом и без диабета было одинаковым (78%). С другой стороны, ряд несколько рандомизированных испытаний и мета-анализов не выявил достоверного уменьшения смертности и инфарктов миокарда при применении выделяющих лекарства стентов по сравнению с применением обнаженных металлических стентов. Поэтому представляется мало вероятным, что более частое использование выделяющих лекарства стентов изменило бы общие результаты испытания.

В обеих частях испытания - исследованиях гликемического контроля и реваскуляризации частоты применения сопутствующего альтернативного лечения и "перекрестов" были высокими, включая выполнение процедур реваскуляризации в период дальнейшего наблюдения у 42% больных группы терапевтического лечения.

Основные выводы из результатов BARI2D по мнению комментаторов

Результаты BARI2D воспроизводят принципиальные основные данные испытания COURAGE (см. также), согласно которым начальная стратегия применения ЧКВ не дает дополнительной клинической пользы по сравнению с интенсивным терапевтическим (только лекарственным) лечением, включая больных с сочетанием диабета и коронарной болезни.

У больных с сохраняющимися, несмотря на интенсивную медикаментозную терапию, симптомами целесообразна реваскуляризация, и возможно использование как ЧКВ, так и операции КШ. Если дальнейшая цель реваскуляризации - уменьшение отдаленных событий, BARI2D показывает, что у больных с сочетанием диабета и коронарной болезни оптимальное терапевтическое лечение, а не любое [инвазивное] вмешательство является отличной стратегией первой линии, особенно в случаях менее тяжелого заболевания. Если же показана реваскуляризация, то и BARI 2D и другие исследования поддерживают использование операции коронарного шунтирования в качестве предпочтительного подхода.

Факториальный 2х2 дизайн испытания позволил осуществить дальнейшее сравнение между комбинациями стратегий. Среди пациентов, у которых КШ было избрано как подобающий метод реваскуляризации, комбинация быстрой реваскуляризации и терапии, повышающей чувствительность к инсулину, ассоциировалась с достоверно меньшей частотой основных сердечнососудистых событий, по сравнению с тремя другими комбинациями методов лечения. Однако, хотя предшествовавшие исследования благоприятное действие повышения чувствительности к инсулину тизолидиндионами и метформином, на основании наших результатов невозможно различить между эффектом отдельных вмешательств и их комбинации.

 

Литература

1.   The BARI 2D Study Group. A Randomized Trial of Therapies for Type 2 Diabetes and Coronary Artery Disease. N Engl J Med 2009; 360: 2503-2515.

2.   Boden W.E., O’Rourke R.A., Teo K.K., Hartigan P.M., Maron D.J., Kostuk W.J., Knudtson M., Dada M., Casperson P., Harris C.L., Chaitman B.R., Shaw L., Gosselin G., Nawaz S., Title L.M., G.Gau, Blaustein A.S., Booth D.C., Bates E.R., Spertus J.A. Berman, D.S., G.B. J.Mancini, Weintraub W.S., for the COURAGE Trial Research Group. Optimal Medical Therapy with or without PCI for Stable Coronary Disease. N Engl J Med 2007; 356: 1503-1516.

3.   Boden W.E., Taggart D.P. Diabetes with Coronary Disease — A Moving Target amid Evolving Therapies? N Engl J Med 2009; 360: 2570-2572.

 

 

 

Подготовлено Н.А.Грацианским

Размещено 18/06/2009



[*] Insulin provision therapy – применение инсулина или средств, повышающих продукцию инсулина b-клетками поджелудочной железы (препараты сульфонилмочевины).