Еще одно указание на то, что статин[1] целесообразно применять
у каждого больного диабетом 2 типа, независимо от уровня
холестерина липопротеинов низкой плотности. Результаты
CARDS [2].

 

One more indication that it is reasonable to use statin in every patient with type II diabetes irrespective of low density lipoprotein cholesterol level. Results of CARDS.

 

На 64-й Научной сессии Американской Диабетической Ассоциации (АДА) 6 июня 2004 г. доложены результаты исследования CARDS (Объединенного испытания аторвастатина при диабете) [1-3]. Это исследование, в котором изучалась эффективность применения аторвастатина у больных диабетом 2-го типа, было прекращено почти за 2 года до намеченного срока еще в июне 2003 года из-за ставших очевидными преимуществ аторвастатина.

В CARDS сравнены результаты лечения аторвастатином в дозе 10 мг/сут и плацебо больных диабетом 2-го типа с уровнем холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛНП), который даже сейчас признается относительно низким (максимальный предел для включения - 4.14 ммоль/л или 160 мг/дл). У этих больных не было заболеваний коронарных, мозговых, или периферических сосудов, но имелся по крайней мере один из следующих признаков высокого риска: гипертония, ретинопатия, микро- или макроальбуминурия, курение.

Первичная конечная точка CARDS была составной и включала наступление одного из следующих событий: острой смерти от коронарной болезни сердца, нефатального инфаркт миокарда, госпитализации из-за нестабильной стенокардии, оживления после остановки сердца, коронарной реваскуляризации, или инсульта. Вторичные конечные точки CARDS – смерть от любой причины, любая сердечно-сосудистая конечная точка, уровни липидов и липопротеинов.

Характеристика включенных больных.

Всего в 132 центрах Ирландии и Великобритании было включено 2838 больных (1428 в группу аторвастатина, 1410 – в группу плацебо). У 30% больных в каждой группе отмечались признаки ретинопатии, у 15% обнаружена микроальбуминурия, у 84-83.5% - гипертония (систолическое АД≥140 мм рт.ст. или диастолическое АД≥90 мм рт ст или применение антигипертензивных лекарств).

Характеристики контроля гликемии – средний HbA1c  7.8 и 7.9 % соответственно в группах плацебо и аторвастатина. Гипогликемические препараты для приема внутрь принимали примерно по 65%, использовали инсулин – по 14.7% больных в каждой группе. Комбинировали пероральные препараты и инсулин 4.2 и 5.0%, только диету использовали 16.2 и 15.0% больных соответственно в группах плацебо и аторвастатина.

Исходный уровень ХС ЛНП (медианы) - 118 мг/дл или 3.05 ммоль/л в группе аторвастатина и 119 мг/дл или 3.07 ммоль/л в группе плацебо. Медиана уровня триглицеридов в обеих группах - 150 мг/дл. Как уже неоднократно бывало в исследованиях гиполипидемической терапии, со временем увеличивалась доля принимавших статины в группе плацебо. Максимальной (14.8%) она была на 4-м году исследования. В этом же году до минимума (78.3%) снизилась доля больных, принимавших статин в группе вмешательства (аторвастатина).

Результаты.

Длительность наблюдения каждой группы составила примерно 4 года (медианы 3.97 и 3.91 года соответственно в группах аторвастатина и плацебо).

Содержание ХСЛНП во время исследования в группе аторвастатина по сравнению с группой плацебо было меньшим в среднем на 40% (на 46 мг/дл или 1,19 ммоль/л), уровень триглицеридов - в среднем на 21% (на 35 мг/дл или 0.4 ммоль/л). Уровни ХСЛВП оставались практически одинаковыми. В группе аторвастатина уже после трех месяцев лечения доля больных с «целевым» уровнем ХСЛНП 2.6 ммоль/л или 100 мг/дл, превысила 80%. Затем на протяжении 48 месяцев она оставалась на уровне 80%. В группе плацебо доля таких больных колебалась в пределах 20-30%

Клинические результаты представлены на таблицах 1 и 2 [2, 3]. Применение аторвастатина сопровождалось высоко достоверным уменьшением (относительно группы плацебо) частоты возникновения первичной конечной точки на 37%, причем это уменьшение было одинаковым в подгруппах больных с исходным ХСЛНП выше и ниже медианного уровня 3.06 ммоль/л. При делении больных по исходному уровню триглицеридов выраженное превосходство аторвастатина над плацебо отмечено в подгруппе с показателями, превышавшими медиану (табл. 1). Результаты в группе аторвастатина оказались достоверно лучшими в отношении таких компонентов первичной конечной точки как острые коронарные события и инсульты. Кроме того, в этой группе отмечена явная тенденция к снижению смертности от всех причин (табл.2).

Переносимость аторвастатина, серьезные нежелательные явления.

Лечение хорошо переносилось. Не было случаев рабдомиолиза. Между группами плацебо и аторвастатина отсутствовала разница по частоте серьезных побочных явлений (их было соответственно 31 и 29%). В каждой группе было по одному случаю миопатии. Очень небольшими и одинаковыми были частоты повышения мышечных или печеночных ферментов (креатинкиназа превысила 10 верхних границ нормы у 11 и 2, аланиновая трансфераза превысила 3 верхних границы нормы у 14 и 17 больных соответственно в группах плацебо и аторвастатина). Прекратили применение изучавшегося средства из-за побочных явлений 10% больных в группе плацебо и 8.5% - аторвастатина. Случаев несердечнососудистой смерти было соответственно 3.4 и 2.9% (за период, включавший 3 недели после последнего «визита», т.е. после окончания исследования), рака – 10.5 и 9.7%.

Заключение.

Доложившая результаты CARDS проф. Helen Colhoun следующим образом заключила свое сообщение [2]. «CARDS показало, что у больных диабетом 2-го типа с уровнями холестерина в нижней части распределения аторвастатин в дозе 10 мг в сутки безопасен и высоко эффективен в отношении снижения риска первого сердечно-сосудистого события, включая инсульт. Результаты CARDS также предполагают, что использование некого порогового (целевого) уровня ХС ЛНП как единственного арбитра при решении вопроса о том, какой из больных диабетом должен получать лечение статином, уже не оправдано. Принципиальным определяющим фактором должен быть общий сердечно-сосудистый риск. Дебаты о том, оправдано ли применение статинов у всех больных диабетом 2-го типа, должны теперь сфокусироваться на вопросе, существуют ли больные с достаточно низким риском, у которых можно воздержаться от этого безопасного и эффективного метода лечения?»

Ранее близкое заключение было сделано на основании результатов, полученных в подгруппе больных диабетом в исследовании «Защита сердца» [4]. Однако CARDS явилось первым специальным исследованием эффективности статина при диабете без сопутствующего заболевания коронарных или мозговых сосудов.

Из рекомендаций Американской Диабетической Ассоциации 2004 года, касающихся уровней липидов [5]. Снижение ХСЛНП до 100 мг/дл (2.6 ммоль/л) – первичная цель терапии у взрослых. У больных диабетом старше 40 лет с общим холестерином ≥135 мг/дл (3.5 ммоль/л) целесообразно применение статина для снижения ХСЛНП примерно на 30% независимо от его исходного уровня.

 

 

Таблица 1. CARDS: первичные конечные точки [2, 3]

Конечная точка

Плацебо

Аторвастатин

Уменьшение риска,
% (95% ДИ)

Первичная конечная точка, n (%)

Исходный ХСЛНП
³3.06 ммоль/л
<3.06 ммоль/л

Исходные триглицериды
³1.7 ммоль/л
<1.7 ммоль/л

127 (9.0)

 


66 (9
.5)
61 (8.5)


67 (9.6)
60 (8.4)

83 (5.8)

 


44 (6.1)
39 (5.6)


40 (5.6)
43 (6.1)

37 (17-52)*

 


38 (9-58)
37 (9-58)


44 (18-62)
29 (-5-52)

Острые коронарные события, n (%)

77 (5.5)

51 (3.6)

36 (9-55)

Коронарная реваскуляризация, n (%)

34 (2.4)

24 (1.7)

31 (-16-59)

Инсульт, n (%)

39 (2.8)

21 (1.5)

48 (11-69)

ДИ – доверительный интервал. *p=0.001

 

Таблица 2. CARDS: вторичные конечные точки [2, 3]

Конечная точка

Плацебо

Аторвастатин

Уменьшение риска
(%) (95% ДИ)

Любое сердечно-сосудистое событие, n

189

134

32 (15-45)*

Общая смертность (смерти от всех причин), n

82

61

27 (-1-48)**

*p=0.001, **p=0.059

 

Литература и другие источники информации.

1.    Major clinical trials may revolutionize the treatments of diabetes. www.prous.com/ada2004.

2.    H.Colhoun. The Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS). Effectiveness of Lipid Lowering for the Primary Prevention of Major Cardiovascular Events in Diabetes. ADA 64th Annual Scientific Sessions, Late Breaking Clinical Trials. Webcasts. www.prous.com/ada2004.

3.    Jeffrey S. CARDS: Atorvastatin reduces first CVD events in patients with type 2 diabetes. www.theheart.org.

4.    Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebocontrolled trial. Lancet 2003; 361: 2005–2016.

5.    American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care 2004; 27 (Suppl.1): S15-S35.



[1] В разбираемом исследовании применялся аторвастатин.

[2] Подготовлено Н.А.Грацианским