Маятник отношения к взаимодействию клопидогреля и ингибиторов протонного насоса продолжает движение в сторону отрицания его клинической значимости и даже существования

Проанализированы данные испытания COGENT, накопленные к моменту его преждевременного прекращения.

 

См также [1],  [2],  [3],  [4],  [5].

 

 

 

В ноябре этого года должно было закончиться испытание COGENT (Clopidogrel and the Optimization of Gastrointestinal Events – Клопидогрель и оптимизация желудочно-кишечных событий), целью которого определить безопасна ли и эффективна в сравнении с клопидогрелем комбинация клопидогреля и ингибитора протонной помпы омепразола для уменьшения частоты возникновения желудочно-кишечных кровотечений и сопровождающейся симптомами язвенной болезни в условиях сопутствующей терапии аспирином [1]. Т.е. предполагалось, что это испытание даст ответ на один из наиболее насущных вопросов сегодняшней кардиологии. Однако COGENT было преждевременно остановлено в связи с прекращением финансирования из-за банкротства спонсора Cogentus Pharmaceuticals. Тем не менее, исследователи, запланировавшие и руководившие его проведением, выполнили анализ имеющегося материала [2, 3].

COGENT было испытанием 3-й фазы комбинированного препарата CGT-2168 (таблетка, содержащая 75 мг клопидогреля и 20 мг омепразола) у больных, которым требовался прием клопидогреля в течение по крайней мере 12 месяцев. В основном это были больные после ОКС без подъемов сегмента ST, инфаркта миокарда с подъемами ST, или перенесшие имплантацию стентов (более точную характеристику материала испытания найти не удалось).

На сайте clinicatrials.gov есть указание, что в комбинированном препарате содержался Plavix, т.е. оригинальный клопидогрель [1].

Испытание прекратили, когда были включены 3627 больных из планировавшихся 5000. К моменту прекращения средняя продолжительность наблюдения составила 133 дня (максимально 362 дня), произошло 136 сердечнососудистых и 105 желудочно-кишечных событий, которые были подтверждены, рассмотрение еще 14 событие пока не завершено [2, 3]. Из сердечнососудистых событий (к ним относили сердечнососудистые смерти, нефатальные инфаркты миокарда, операции коронарного шунтирования, чрезкожные коронарные вмешательства, и ишемические инсульты) 67 имели место в группе плацебо и 69 - в группе омепразола [2].

 

Таблица
Неблагоприятные события в
COGENT [3].

Конечная точка

Плацебо, n

ИПН, n

p

Все сердечно-сосудистые события

67

69

NS

Инфаркты миокарда

37

36

NS

Реваскуляризации

67

69

NS

Желудочно-кишечные события

67

38

0.007

 

 

Кривые накопления сердечнососудистых событий (или выживания без этих событий) были идентичными (накладывались друг на друга) (рис. 1 ) [2]. Таким же был и ход кривых для выживания без инфаркта миокарда, или без процедур реваскуляризации.

 

Рис.1. [2].

 

 

Анализ, принимавший во внимание исходные характеристики или данные анамнеза, также не выявил «сигнала» об увеличении сердечнососудистых событий у пациентов, принимавших омепразол в какой-либо из подгрупп (рис.2) [2].

 

Рис.2. [2].

 

 

Напротив, при рассмотрении только желудочно-кишечных событий (кровотечения из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, кровотечения этой локализации, сопровождающиеся симптомами, боль вероятно желудочно-кишечного происхождения на фоне наличия в нем множественных эрозий) было обнаружено, что их частота была достоверно более высокой среди пациентов, рандомизированных к приему плацебо.

 

Рис.3. [2]

 

 

Ограничения испытания. Основные ограничения испытания - оно было прекращено преждевременно и до включения запланированного числа участников. В испытании использовался комбинированный препарат, а не каждое из лекарств отдельно. Это потенциально способно породить сомнения в полноте освобождения клопидогреля из комплекса с омепразолом.

Интерпретация и заключение авторов анализа.

Докладывавший результаты D.L.Bhatt отметил, что в никаком другом исследовании взаимодействия клопидогреля и ИПН не накопилось такое большое число подтвержденных (прошедших централизованную проверку) сердечнососудистых событий [3].

Согласно информации на сайте theheart.org D.L.Bhatt подчеркнул также, что результаты COGENT могут быть экстраполированы на другие ИПН и на другие антитромбоцитарные агенты [3]. По его мнению, сомнительно, что возможно взаимодействие между прасугрелем и ИПН, между тикагрелором и ИПН, неблагоприятное для сердечнососудистой системы. Что касается результатов, относящихся к желудочнокишечному тракту, то они, очевидно, могут быть распространены и на прасугрель, и на тикагрелор, а также, вероятно, и на варфарин, при применении которого одновременное профилактическое использование ИПН вероятно способно уменьшить желудочно-кишечные события осложнения [3].

Далее представлены выводы авторов сообщения результатов COGENT на конференции TCT-2009 [2].

        COGENT  - первая рандомизированная оценка влияния клопидогреля и ИПН на клинические события.

        Полученные данные убедительно указывают на отсутствие клинически значимого неблагоприятного взаимодействия между клопидогрелем и ИПН.

        Результаты подвергают сомнению наличие точного соответствия между данными исследования функции тромбоцитов ex vivo и клиническими исходами, особенно в отношении оценки взаимодействия лекарств: лабораторные показатели функции тромбоцитов и данные
обсервационных исследований - не замена данных рандомизированных контролированных испытаний.

        Для определения оптимальной стратегии уменьшения
желудочно-кишечных событий при антитромботической терапии
требуются дальнейшие исследования, хотя профилактическое
применение ИПН представляется многообещающим.

 

Комментарий.

Многие рассматривают возникшую ситуацию как очередное подтверждение примата рандомизированных контролированных клинических испытаний для определения медицинской практики. К результатам COGENT можно относиться как к ещё одному яркому примеру ошибочности практических выводов, сделанных на основании лабораторных исследований, исследований с суррогатными конечными точками (в данном случае с оценкой функции тромбоцитов различными тестами), и обсервационных исследований. Важно, что они подтверждаются данными оценки клинического значения взаимодействия клопидогреля и ИПН в TRITON [4]. При сопоставлении данных лабораторной оценки функции тромбоцитов и клинических результатов при одновременном применении ИПН уже было обнаружено явное несовпадение, правда, имевшее некоторые объяснения [5].

Однако нельзя забывать и о том, что COGENT – незавершенное испытание, в нем не достигнуты ни запланированное число пациентов, ни запланированная длительность экспозиции к изучаемым лекарствам. Следует помнить, что в TRITON применение ИПН не было рандомизированным. Поэтому не исключено, что маятник сможет начать обратное движение. И как бы не пришлось тем, кто говорит и пишет о давно известной порочности практических выводов на основании лабораторных данных и обсервационных исследований, писать об ошибочности этих выводов на основании незавершенных или специально не запланированных для конкретной цели рандомизированных испытаний.

К огромному сожалению, очевидно врачам еще долго придется довольствоваться имеющейся на настоящее время информацией «не высшего качества», так как никаких крупных рандомизированных контролированных клинических исследований потенциального взаимодействия антитромбоцитарных агентов и их казалось бы естественных спутников – ИПН – в настоящее время не ведется и не планируется. А пока вероятно лучшей практической рекомендацией является вывод Sibbing D., Kastrati A., сделанный ими в комментарии к анализу данных PRINCIPLE-TIMI 44 и TRITON-TIMI 38: «Взаимодействие [тиенопиридины-ИПН] остается необоснованным предположением в отношении большинства больных с профилем риска, таким же или близким к профилю риска пациентов, включенных в TRITON-TIMI38. Таких больных можно безопасно лечить ИПН одновременно с их тиенопиридином. Однако требуется соблюдать осторожность, назначая ИПН некоторым больным высокого риска с действительно уменьшенной реакцией на тиенопиридины».

.

Источники

 

1.       Clopidogrel and the Optimization of Gastrointestinal Events (COGENT (-1) http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00557921?term=COGENT&rank=1

2.       Bhatt D.L., Cryer B., Contant C.F. et al. on Behalf of the COGENT Investigators. The COGENT Trial. Slide set. http://www.clinicaltrialresults.org

3.       Wood S. No CV events but significant GI benefits of PPI omeprazole. http://www.theheart.org. September 24, 2009

4.       O’Donoghue M.L., Braunwald, Antman E.M., Murphy S.A., Bates E.R., Rozenman Y., Michelson A.D, Hautvast R.W, Ver Lee P.N., Close S.L., Shen L., Mega J.L., Sabatine M.S., Wiviott S.D. Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: an analysis of two randomised trials. Lancet 6736(09)61525-7. Published online September 1, 2009 DOI:10.1016/S0140-6736(09)61525-7.

5.       Sibbing D., Kastrati A. Risk of combining PPIs with thienopyridines: fact or fiction. Lancet 2009; published online Sep 1, 2009.

 

См также [1],  [2],  [3],  [4],  [5].

 

 

Подготовлено Н.А.Грацианским




Дата размещения:
01.10.2009