Повышенная смертность, связанная с лечением селективными ингибиторами циклооксигеназы 2 и нестероидными противовоспалительными средствами после инфаркта миокарда. [1]

 

Реальность повышения риска осложнений сердечно-сосудистых заболеваний при применении избирательных ингибиторов циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2) продемонстрирована неоднократно [1-3]. На сессии Американской Ассоциации Сердца представлены данные, согласно которым эти средства (а также в меньшей степени и другие нестероидные противовоспалительные средства) увеличивают риск смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда [4]. Ниже следует перевод опубликованных в приложении к журналу Circulation тезисов соответствующего доклада.

«В нескольких исследованиях продемонстрирован повышенный риск острого инфаркта миокарда и смерти у больных, леченных селективными избирательными ингибиторами циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2). Однако, мало известно, насколько это относится к больным ишемической болезнью сердца, а также к лечению неселективными нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС). Мы изучили риск повторного острого инфаркта миокарда или смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда, которые получали лечение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Методы. По Национальному Регистру Больных Дании были идентифицированы Больные, поступившие с первым инфарктом миокарда между 1995 и 2002 годом. Больные, выписанные живыми, включены в настоящее исследование. Мы идентифицировали все рецепты на селективные ингибиторы ЦОГ-2 и другие НПВС, полученные этими больными после выписки. Риск повторного инфаркта миокарда или смерти мы оценивали с помощью многофакторного анализа пропорциональных рисков с поправкой на возраст, пол и сопутствующие заболевания, и используя переменные, зависящие от времени. Оценивался также эффект низких и высоких доз [селективных ингибиторов ЦОГ-2 и других НПВС].

Результаты. Всего было доставлено с первым острым инфарктом миокарда 71515 больных, 58432 (81.7%) были выписаны живыми и включены в исследование. Из этих больных хотя бы однократно получали («хотя бы однократно были лечены») рофекоксиб 3022 (5.2%), целекоксиб 2489 (4.3%), ибупрофен 10,230 (17.5%), диклофенак 6172 (10.6%), другие НПВС 7449 (12.7%). Мы не обнаружили повышенного риска повторного инфаркта миокарда у больных, получающих селективные ингибиторы ЦОГ-2 и другие НПВС. Тем не менее все НПВС ассоциировались с увеличенной смертностью, которая возрастала при применении более высоких доз (табл и рис.).

 

Таблица. Риск смерти после острого инфаркта миокарда в зависимости от применения селективных ингибиторов ЦОГ-2 и других НПВС
Лекарство	Доза	Отношение рисков	95% ДИ	р
Целекоксиб	Низкая	1.70	1.35-2.15	< 0.001
	Высокая	4.24	3.24-5.54	< 0.001
Рофекоксиб	Низкая	2.23	1.89-2.63	< 0.001
	Высокая	5.03	3.73-6.79	< 0.001
Ибупрофен	Низкая	0.66	0.54-0.81	< 0.001
	Высокая	1.96	1.75-2.21	< 0.001
Диклофенак	Низкая	0.74	0.55-0.97	0.047
	Высокая	3.76	3.21-4-39	< 0.001
Другие НПВС	-	1.22	1.10-1.36	< 0.001

 

 

Рис. 1 

 

Заключение. Лечение селективными ингибиторами ЦОГ-2 и другими НПВС ассоциируется с повышенной смертностью больных, перенесших острый инфаркт миокарда. Этот эффект зависит от применяемой дозы (дозозависим). Различия в риске между разными НПВС были такими же большими, как и между селективными ингибиторами ЦОГ-2 и другими НПВС. Эти лекарства [селективные ингибиторы ЦОГ-2 и другие НПВС] не оказывали действия на риск повторного инфаркта миокарда. Эти результаты указывают на дозозависимый риск применения всех НПВС у больных ишемической болезнью сердца».

 

 

Приложение 1.

Следующий факт свидетельствует о безусловном признании связанного с применением ингибиторов ЦОГ-2 повышением риска осложнений атеросклеротических заболеваний. К документам, касающимся целекоксиба (в США в настоящее время это единственный разрешенный к применению ингибитор ЦОГ-2), добавлено Предостережение в черной рамке (black box warning). Оно внесено в инструкцию-вкладыш (prescribing information) к целекоксибу (Целебрексу), в сокращенном виде помещено на страницы сайта Celebrex.com и т.д. (рис. 2). Ниже следует перевод двух из трех абзацев этого предостережения.

 

Рис 2. Предостережение в черной рамке (black box warning)
в начале инструкции – вкладыша к целебрексу (prescribing information) [5].

 

Сердечнососудистый риск

«Целебрекс может обусловливать повышенный риск сердечнососудистых тромботических событий, инфаркта миокарда, и инсульта, которые могут привести к смерти (могут быть фатальными). [Применение] всех нестероидных противовоспалительныхсредств может быть связано с таким же риском. Этот риск может возрастать с увеличением продолжительности использования. У больных с сердечно-сосудистыми заболеваниям или факторами риска сердечнососудистых заболеваний риск может быть большим [более выраженным].

…

Желудочно-кишечный риск

Нестероидные противовоспалительные средства, включая целебрекс, являются причиной повышенного риска серьезных желудочно-кишечных побочных (нежелательных) явлений, включая кровотечение, образование язвы и перфорацию (прободение) желудка или кишечника, которые могут привести к смерти. Эти события могут произойти в любое время на протяжении приема [этих лекарств] и без предостерегающих симптомов. У больных старшего возраста (престарелых больных) риск серьезных желудочно-кишечных событий более высок».

 

Обращает на себя внимание факт, что введено указание не только на риск сердечно-сосудистых осложнений, но и на повышенный риск желудочно-кишечных явлений. Таким образом, в этом отношении ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб теперь приравнен к другим НПВС. Напомним, что основанием для внедрения препаратов класса ингибиторов ЦОГ-2 было как раз отсутствие у них присущего НПВС повреждающего действия на слизистую желудка и кишечника.

 

Приложение 2.

Европейское агентство по лекарствам (EMEA) сделало заключение
по рассмотрению класса ингибиторов ЦОГ-2 [6].

…

« … В заключение обзора Комитет по медицинских продуктам для использования у человека рекомендовал следующие противопоказания к применению этих лекарств и предосторожности при пользовании ими:

… ингибиторы ЦОГ-2 не должны использоваться у больных с установленной ишемической болезнью сердца и/или заболеванием мозговых сосудов (инсультом), а также у больных с заболеванием периферических артерий

… следует соблюдать осторожность, назначая ингибиторы ЦОГ-2 больным с факторами риска заболеваний сердца, такими как гипертония, гиперлипидемия, диабет и курение

…

… при применении всех ингибиторов ЦОГ-2 могут развиваться реакции гиперчувствительности и редкие, но серьезные и иногда смертельные кожные реакции. … риск более высок у больных с известной аллергией на лекарственные вещества»

 

Литература и другие источники информации.

1.  Н.А.Грацианский. Падение рофекоксиба. Последует ли за ним падение всего класса ингибиторов циклооксигеназы-2. Консилиум 2004; 6, №12: 918-925.

2.  Hippisley-Cox J., Coupland C. Risk of myocardial infarction in patients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based nested case-control analysis. BMJ 2005; 330;1366

3.  Le´vesque L.E., Brophy J.M., Zhang B.The Risk for Myocardial Infarction with Cyclooxygenase-2 Inhibitors: A Population Study of Elderly Adults. Ann Intern Med. 2005; 142: 481-489.

4.  Gislason G.H., Jacobsen S., Buch P., Rasmussen J.N., Friberg J., Abildstrom S.Z., Torp-Pedersen C. Increased Mortality Related to Treatment with Selective Cyclo-Oxygenase-2 Inhibitors and Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs after Acute Myocardial Infarction. Abstracts, AHA scientific sessions 2005, abstract 1838.

5.   CELEBREX celecoxib capsules. Prescribing information. LAB-0036-8.0. Revised: July 2005. Pfizer. Available at http://www.celebrex.com/information/prescribinginfo.asp#

6.   European Medicines Agency concludes action on COX-2 inhibitors. Press release. European Medicines Agency 27 June 2005. Do.Ref.EMEA/207766/2005. www.emea.eu.int