Результаты сравнения разных режимов дозирования клопидогрела и аспирина
у больных острыми коронарными синдромами,
у которых предполагалось чрезкожное коронарное вмешательство,
в испытании
CURRENTOASIS 7.

 

См также.

 

 

Наконец, через год после доклада на Европейском Конгрессе 2009 г [1], появились в печатном виде результаты сравнения разных режимов дозирования клопидогрела у пациентов, у которых предполагалось чрезкожное коронарное вмешательство (ЧКВ) в связи с острым коронарным синдромом (испытание CURRENT-OASIS 7). Эти результаты представлены в двух публикациях. В одной изложены данные всего испытания в целом [2], в другом – данные, полученные у больных, действительно подвергнутых ЧКВ [3]. Пациентов, составивших материал 2-й публикации было подавляющее большинство (17263 из 25086), но тем не менее они составили только подгруппу всего контингента больных. Правда анализ этой подгруппы был предусмотрен заранее в плане испытания.

Ниже приводятся резюме публикаций результатов CURRENT-OASIS 7, некоторые дополнительные сведения из этих публикаций [1, 2], а также выдержки из комментариев, сопровождавших публикации в Медицинском Журнале Новой Англии [3] и Ланцете [4].

 

Общие результаты – «Сравнение дозировок клопидогрела и аспирина
при остром коронарном синдроме»
[1]

Dose Comparisons of Clopidogrel and Aspirin in Acute Coronary Syndromes

The CURRENT–OASIS 7 Investigators. N Engl J Med 2010; 363:930-942

 

Резюме публикации

«Предпосылки

Клопидогрел и аспирин широко используются у больных с острыми коронарными синдромами и у пациентов, подвергаемых чрезкожным коронарным вмешательствам (ЧКВ). Однако до сих пор отсутствуют основанные на доказанном рекомендации по дозированию этих лекарств.

Методы.

Мы случайным образом распределили по факториальной схеме 2 на 2 25086 пациентов с острым коронарным синдромом, у которых планировалась инвазивная стратегия лечения, или к двойной дозе клопидогрела (600 мг нагрузочная доза в первые сутки, затем по 150 мг/сут в течение 6 дней и последующий прием 75 мг/сут.), или к стандартной дозе клопидогрела (300 мг нагрузочная доза и затем 75 мг ежедневно), а также к разным режимам дозирования аспирина - к более высокой (300-325 мг ежедневно), или меньшей (75-100 мг ежедневно).

Первичный исход был составным и включал сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда, или инсульт за 30 суток.

Результаты.

Первичный исход имел место у 4.2% пациентов, распределенных к двойной дозе клопидогрела в сравнении с 4.4% среди больных, распределенных к его стандартной дозе (отношение рисков 0.94; 95% доверительный интервал [ДИ], 0.83 до 1.06; P=0.30).

Крупные кровотечения произошли у 2.5% пациентов в группе двойной дозы и у 2.5% в группе стандартных дозировок (отношение рисков, 1.24; 95% ДИ, 1.05 до 1.46; р=0.01).

Двойная доза клопидогрела ассоциировалась с достоверным уменьшением вторичного исхода – тромбоза стентов среди 17263 пациентов, подвергнутых ЧКВ (1.6% против 2.3%; отношение рисков, 0.68; 95% ДИ, 0.55 до 0.85; р=0.001).

Не было достоверной разницы между более высокой и низкой дозами аспирина ни в отношении первичного исхода (4.2% против 4.4%; отношение рисков 0.97; 95% ДИ, 0.86 to 1.09; р=0.61), ни в отношении крупных кровотечений. (2.3% против 2.3%; отношение рисков 0.99; 95% ДИ, 0.84 до 1.17; р=0.90).

Заключение.

У больных с острым коронарным синдромом, у которых планировалась инвазивная стратегия лечения, в отношении первичного исхода (сердечнососудистая смерть, инфаркт миокарда, или инсульт) не было достоверных различий между 7-ми дневным режимом применения двойной дозы клопидогрела и стандартным режимом дозирования клопидогрела. Не было различий и между режимами применения аспирина с более высокой и низкой дозами».

 

Из обсуждения публикации.

Номинально достоверное уменьшение первичного исхода ассоциировалось с использованием более высокой дозы клопидогрела в подгруппе из 17263 участников, подвергнутых ЧКВ после рандомизации (69%). Так как тест для взаимодействия между пациентами, подвергнутыми и не подвергнутыми ЧКВ, (р=0.03), не достиг заранее определенного порога 0.01 или менее для взаимодействия между группами, и так как 13 заранее определенных запланированных для анализа подгрупп были использованы в сравнении доз клопидогрела, этот результат мог быть случайным. Однако он соответствует данным предшествовавших исследований и результатам метаанализа исследований нагрузочной дозы клопидогрела 600 мг у пациентов, подвергавшихся ЧКВ,

Более заметно, что удвоенная доза клопидогрела достоверно уменьшила частоту вторичного исхода "тромбоз стента", включая ангиографически подтвержденный определенный тромбоз стента в подгруппе больных, подвергнутых ЧКВ. Хотя этот результат относится ко вторичному исходу в подгруппе, этот эффект ожидаем, объясним и согласуется с представлениями о том, что риск тромбоза стентов должен быть уменьшаться при более выраженном ингибировании тромбоцитов. Величина уменьшения тромбозов стентов в этом испытании близка к наблюдавшейся в испытаниях более новых, более активных блокаторов рецепторов к АДФ.

Существенная доля пациентов, включенных в испытание, не имела клинически значимой коронарной болезни сердца, а у других больных клопидогрел был прекращен рано (медиана - после одной полученной дозы) из-за направления на операцию шунтирования коронарных артерий (КШ). Эти 2 группы уменьшили способность испытания продемонстрировать благоприятный эффект двойной дозы клопидогрела.

Продолжительность лечения удвоенной дозой клопидогрела - одна неделя - была относительно короткой. Она была выбрана, чтобы оптимизировать соотношение польза/риск, направив высокую дозу на периоднаибольшего риска непосредственно после острого коронарного события (или вскоре после ЧКВ), и минимизировать кровотечения.

Тем не менее, использование двойной дозы клопидогрела в сравнении со стандартной дозой ассоциировалось с увеличением риска крупных кровотечений, и сопровождалось ростом потребности в переливании 2 или более единиц эритроцитарной массы. Но различий по внутричерепным кровотечениям, кровотечениям, связанным с операциями коронарного шунтирования (КШ), кровотечениям, приведшим к смерти (фатальным) не было.

Несмотря на то, что 30 мг аспирина достаточно, чтобы полностью подавить действие циклооксигеназы 1, существуют выраженные различия в практически используемых дозировках аспирина. Так, если в Европе в большинстве центров применяют низкие дозы, то в большинстве центров Северной Америки используют более высокие. При рандомизированном сравнении у больных с острым коронарным синдромом мы не выявили дополнительной пользы от увеличения дозы аспирина сверх 75-100 мг/сут. Отсутствовали и различия между низкой и более высокой дозами в отношении частоты крупных кровотечений. Соответственно, в первые 30 сут для таких больных приемлемо лечение, как низкой, так и более высокой дозами аспирина.

Имело место номинально достоверное взаимодействие между клопидогрелом и дозами аспирина в отношении первичного исхода (рис.). Такой результат оказался неожиданным, т.к., хотя в крупных испытаниях добавление клопидогрела к аспирину у больных острыми коронарными синдромами ассоцировалось с дополнительной пользой, ранее не было продемонстрировано взаимодействия между этими двумя антитромбоцитарными средствами. Для этого взаимодействия отсутствует и какой-то известный биологический механизм. Поэтому возможно взаимодействие было обусловлено игрой случая.

 

Рис.

 

 

 

 

 

Из комментария в V.Fuster [4]

Отличие плана CURRENT от других испытаний при острых коронарных синдромах в том, что больных случайным образом распределяли в группы лечения до запланированной коронарной ангиографии

На основании CURRENT легко сделать вывод, что изменения в практике не оправданы. Однако полученные данные дают основание для крайней мере трех важных положений, которые по мнению автора комментария будут оказывать влияние на клиническую практику.

1) При сравнении режимов дозирования аспирина выиграла низкая доза при эквивалентной эффективности, но с меньшей частотой мелких кровотечений. Очевидно, пришло время сторонникам применения более высоких доз признать поражение и изменить свою клиническую практику.

2) В группе двойной дозы клопидогрела было 2 компонента: нагрузочная доза 600 мг (сравнивалась с дозой 300 мг) и 6 дней приема двойной дозы 150 мг/сут (в противоположность стандартной дозе 75 мг/сут). Но если нагрузочная доза 600 мг и ранее признавалась эффективной и безопасной на основании выполненного метаанализа, то сведений о результатах удвоения дозы на последующие 6 сут пока не было. Нагрузочная доза 600 мг уже вошла в клиническую практику. Но что касается второго компонента, то «представляется, что для рутинного применения двойной дозы в последующие 6 дней роли нет, особенно в свете более высокой частоты крупных кровотечений». Окажется ли эффективным более длительное применение удвоенной поддерживающей дозы клопидогрела, не известно, и эта проблема заслуживает дальнейшего изучения».

Хотя и было отмечено уменьшение частоты тромбозов стентов, эффект двойной дозы клопидогрела не достиг заранее определенного критерия превосходства (superiority) в подгруппе пациентов, подвергнутых чрезкожным коронарным вмешательствам.

3) Анализ подгрупп в этом испытании продемонстрировал единообразный эффект лечения в группах сравнения как доз аспирина, так и доз клопидогрела. Однако отсутствие достаточной мощности для выявления различий в таких важных подгруппах как больные диабетом поднимает вопрос о предпочтительности выбора в качестве цели для изучения высоких доз субпопуляций высокого риска, а не всех пациентов подряд.

 

 

Сравнение двойной и стандартной доз клопидогрела
и высокой и низкой доз аспирина
у людей, подвергаемых чрескожному коронарному вмешательству
из-за острых коронарных синдромов (
CURRENT-OASIS 7):
рандомизированное факториальное испытание.

Double-dose versus standard-dose clopidogrel and high-dose versus low-dose aspirin in individual undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-OASIS 7): a randomised factorial trial.

 

Резюме публикации [3]

 

«Предпосылки

Клопидогрел и аспирин являются наиболее часто используемыми антитромбоцитарными терапиями для чрезкожных коронарных вмешательств (ЧКВ). Мы оценили влияние различных режимов применения клопидогрела и аспирина в предупреждении основных коронарных событий и тромбоза стентов у пациентов, подвергаемых ЧКВ.

Методы.

Испытание CURRENT-OASIS 7 было предпринято в 597 центрах в 39 странах. 25086 человек с острыми коронарными синдромами, у которых предполагалось ЧКВ, были случайным образом распределены к двойной дозе (600 мг в первые сутки, 150 мг на 2-7 сутки и затем 75 мг ежедневно) или к стандартной дозе (300 мг на первые сутки, затем 75 мг ежедневно) клопидогрела, и к высокой (300-325 мг/сут) или низкой (75—100 мг/сут) дозам аспирина.

Рандомизация производилась 24 часа в сутки центральной компьютеризованной автоматической голосовой системой. Сравнение доз клопидогрела было двойным слепым, сравнение доз аспирина - открытым с ослеплённой оценкой исходов.

Представляемый запланированный заранее анализ относится к 17263 участникам, подвергнутым ЧКВ. Первичным исход был составным (сердечнососудистая смерть, инфаркт миокарда, или инсульт за 30 суток). Анализ выполнялся «по намерению лечить», с поправкой на предрешенность, предопределенность (propensity - предназначенность) применения ЧКВ[1].

Результаты.

К двойной дозе клопидогрела были распределены 8560 больных, к его стандартной дозе – 8703 (полностью осуществлено 30 дневное наблюдение соответственно 8622 и 8638 больных). По сравнению со стандартной дозой, двойная доза клопидогрела уменьшила частоты возникновения первичного исхода (330 [3.9%] против 392 событий [4.5%]; корригированное отношение рисков 0.86, 95% ДИ 0·74-0.99, p=0.039), и определенного тромбоза стентов (58 [0.7%] против 111 [1.3%]; ОР 0.54 [95% ДИ 0.39—0.74], p=0.0001).

Частоты первичных исходов при применении высокой и низкой доз аспирина не различались (356 [4.1%] против 366 [4.2%]; ОР 0.98, 95%ДИ 0.84-1.13, p=0·76).

Крупные кровотечения при двойной дозе клопидогрела отмечались чаще, чем при его стандартной дозе (139 [1.6%] против 99 [1.1%]; ОР 1.41, 95%ДИ 1.09-1.83, p=0.009). Различий по частоте кровотечений между высокой и низкой дозами аспирина не было (128 [1.5%] против 110 [1.3%]; ОР 1.18, 95%ДИ 0.92-1.53, p=0.20)

Интерпретация.

У пациентов, повергаемых ЧКВ в связи с острыми коронарными синдромами, 7-ми дневный режим применения двойной дозы клопидогрела ассоциировался с уменьшением сердечно-сосудистых событий и тромбозов стентов по сравнению со стандартной дозой. Не было различий по эффективности и безопасности между высокой и низкой дозами аспирина. Режим клопидогреля с двойной дозой должен рассматриваться у всех больных с острыми коронарными синдромами, которых лечат в соответствии с ранней инвазивной стратегией и предполагаемым ранним ЧКВ».

 

Некоторые положения обсуждения публикации.

Как данные CURRENT могут быть включены в клиническую практику? Вопрос возникает в связи с тем, что при контакте с медицинским работником (тогда, когда надо принимать решение о дозе клопидогрела) еще не известно, будет ли больной подвергнут ЧКВ.

У пациентов, не подвергавшихся ЧКВ, при использовании высокодозового режима клопидогреля не отмечено явного увеличения риска кровотечений, а большинство крупных кровотечений имело место после, а не перед ЧКВ. Поэтому у всех больных с острыми коронарными синдромами, у которых планируется ранняя инвазивная стратегия лечения, может быть рассмотрено применение нагрузочной дозы 600 мг. После коронарной ангиографии подвергнутые ЧКВ больные могут принимать удвоенную поддерживающую дозу препарата, чтобы полностью осуществить 7-ми дневный режим. У тех же, у кого коронарная анатомия не подходит для ЧКВ, может быть применена стандартная доза клопидогрела, или от использования препарата можно воздержаться в зависимости от клинического контекста (т.е. нормальные артерии или поражение, требующее хирургического лечения). Нагрузочная доза клопидогрела 600 мг уже рекомендована различными комитетами по созданию руководств на основании предшествовавших исследований, и эта доза используется в повседневной деятельности многих центров.

У людей, у которых планируется консервативное лечение, или у которых инвазивное обследование может быть отсрочено более чем на 72 часа, должна применяться стандартная доза клопидогрела (также на основании предшествовавших исследований).

Отношение к зависимости эффекта от сочетания разных доз клопидогрела и аспирина. Хотя мы выявили номинально достоверное статистическое взаимодействие между дозами клопидогрела и аспирина (см. рис)

 

Рис.

 

 

Из комментария G.W.Stone [5].

Несмотря на впечатляющее уменьшение инфарктов миокарда и тромбозов стентов при использовании двойной дозы клопидогрела у больных, подвергнутых ЧКВ, частоты случаев сердечнососудистой смерти в группах стандартной и двойной доз были идентичными. Возможно, влияние уменьшения числа ишемических событий на сердечнососудистую смертность на двойной дозе клопидогрела перевешивалось увеличением частоты крупных кровотечений.

Не ясно, внес ли приём 150 мг/сут после нагрузочной дозы 600 мг какой либо вклад в уменьшение ишемических событий у больных, подвергнутых ЧКВ в группе двойной дозы клопидогреля. Автор комментария считает, что представленных данных не достаточно, чтобы ответить на вопрос о вкладе в конечный эффект недельного приема клопидогрела в дозе 150 мг/сут. Это мнение он обосновывает результатами исследований, в которых сравнивались нагрузочные дозы 600 и 300 мг при дальнейшем приеме 75 мг/сут. В этих исследованиях увеличение только нагрузочной дозы без изменений поддерживающей сопровождалось сопоставимым с наблюдавшимся в CURRENT повышением эффективности. Комментатор даже не исключает возможности, что использование 150 мг/сут в CURRENT способствовало только увеличению кровотечений и не сказалось на ишемических событиях.

 

Литература.

1.   CURRENT OASIS 7 Trial Results: A randomized comparison of a clopidogrel high loading and maintenance dose regimen versus standard dose and high versus low dose aspirin in 25,000 patients with acute coronary syndromes. http://www.escardio.org/congresses/esc-2009/congress-reports/

2.   The CURRENT–OASIS 7 Investigators. Dose Comparisons of Clopidogrel and Aspirin in Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2010; 363: 930-942.

3.   Mehta S.R., Tanguay J.-F., Eikelboom J.W., Jolly S.S., Joyner C.D., Granger C.B.  , Faxon D.P., Rupprecht H.-J., Budaj A., Avezum A., Widimsky P., Steg P.G., Bassand J.-P., Montalescot G., Macaya C., Di Pasquale G., Niemela K., Ajani A.E., White H.D., Chrolavicius S., Gao P., Fox K.A.A., Yusuf S., on behalf of the CURRENT-OASIS 7 trial investigators. Double-dose versus standard-dose clopidogrel and high-dose versus low-dose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-OASIS 7): a randomised factorial trial. Lancet 2010; 376: 1333-1343.

4.   Fuster V. Fine-tuning therapy for acute coronary syndromes. Lancet 2010; 376: 976-977.

5.   Stone G.W. Acute coronary syndromes: finding meaning in OASIS 7. Lancet 2010; 376: 1203-1205.

 

См также.

 

Подготовлено Н.А.Грацианским
Размещено 19.10.2010



[1] Примечание.

Когда сравниваются результаты наблюдения групп людей, подвергаемых или не подвергаемых какому либо вмешательству [без рандомизации к нему], следует учитывать, что это вмешательство применяется или не применяется не случайным образом, а в зависимости от каких-то известных или неизвестных обстоятельств. Некоторые участники заведомо имеют большую вероятность подвергнуться вмешательству (например, ЧКВ). Определенные характеристики этих людей позволяют с большой долей вероятности предсказать, какому именно лечению они подвергнутся. Например, в современных условиях мужчина 50 лет с явной стенокардией и стенозами на коронарной ангиограмме с очень большой вероятностью будет подвернут ЧКВ с имплантацией стента. Предназначенность этого больного (propensity) к ЧКВ, ее предрешенность очень велика. Велика предрешенность использования статина у мужчины 50-60 лет с явной коронарной болезнью сердца и повышенным уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ХСЛНП). В первом случае предрешенность обусловливают значения набора следующих факторов: пола, возраста, наличия стенокардии и стенозов в коронарных артериях, во втором - пола, возраста, наличия коронарной болезни сердца и уровня ХСЛНП. При других значениях (например, в первом случае у женщины с неясным болевым синдромом, заставившим подозревать КБС, и с гемодинамически незначимым стенозом коронарной артерии) вероятность применения ЧКВ, propensity к нему, его предрешенность очень мала. На основании этих факторов (обычно их учитывается гораздо больше, в частности на предрешенность ЧКВ влияют наличие сопутствующих заболеваний, локализация и распространенность изменений коронарных сосудов и др.) может быть с помощью сложных методов оценена вероятность принятия решения выполнить ЧКВ или воздержаться от него, т.е. вычислена оценка степени предрешенности ЧКВ – предназначенности к этой процедуре - propensity score. Причем эта оценка может оказаться, например, одинаково низкой у молодой женщины с сомнительной КБС и без сопутствующих изменений печени и у мужчины 65 лет с тяжелой сердечной недостаточностью, ортопноэ, большой печенью и желтухой.

Естественно, сравнивать результаты лечения целесообразно у больных с одинаковой предназначенностью к процедуре. Т.е. сравнивать, например, эффективность статина в группе мужчин с КБС и гиперхолестеринемией с такими же мужчинами, а не с редкими женщинами с сомнительной КБС, у некоторых из которых врачи по каким-то соображениям все же применят гиполипидемическое средство.