Генетические полиморфизмы цитохрома Р450
и реакция на прасугрель.
Отношение к фармакокинетическим, фармакодинамическим, и клиническим исходам.

Cytochrome P450 Genetic Polymorphisms and the Response to Prasugrel. Relationship to Pharmacokinetic, Pharmacodynamic, and Clinical Outcomes

 

 

См. также.

 

Известно, что некоторые особенности генов, кодирующих ферменты, ответственные за превращение клопидогреля в активную форму, обусловливают снижение функции этих ферментов, уменьшение образования активного агента, и в конечном счете - уменьшение эффекта использованной дозы клопидогреля. В последнее время выяснилось, что этот феномен имеет определенное практическое значение, так как не обеспечивает ожидаемого превентивного действия от использованной дозы клопидогреля.

Относительно новый антагонист РУ12 рецепторов тромбоцитов прасугрель в крупном испытании с клиническими конечными точками у больных острым коронарным синдромом без подъемов сегмента ST TRITON в некоторых отношениях превзошел клопидогрель.

Для активизации этого средства также требуется действие ферментов CYP 450 (рис.1).

 

Рис. 1

 

 

Более выраженная эффективность прасугреля позволила предположить, что полиморфизмы СУР2С19 в меньшей степени влияют на его действие, чем на действие клопидогреля. В испытании TRITON эта гипотеза было проверена.

В TRITON изучалась ассоциация между полиморфизмами гена СУР2С19, приводящими к образованию фермента со сниженной функцией и

 

Приводим перевод резюме публикации фармакогенетических данных о прасугреле, полученных в испытании TRITON.

 

«Предпосылки.
Как клопидогрель, так и прасугрель требуют биотрансформации в активные метаболиты ферментами цитохрома Р450. Среди людей, лечащихся клопидогрелем, носители аллелей со сниженной (с редуцированной) функцией СУР2С19 (reduced-function CYP2C19 alleles), характеризуются достоверно более низкими уровни активного метаболита, уменьшенным ингибированием тромбоцитов, и более высокими частотами нежелательных сердечнососудистых событий.
Влияние полиморфизмов СУР на клинические исходы при лечении больных прасугрелем, остается неизвестным.

Методы и результаты.
Ассоциации между функциональными вариантами генов СУР, концентрациями активных метаболитов в плазме крови, и ингибированием тромбоцитов в ответ на прасугрель были тестированы у 238 здоровых людей. Затем мы исследовали ассоциации этих генетических вариантов с сердечнососудистыми исходами в когорте из 1466 больных с острыми коронарными синдромами, распределенных к лечению прасугрелем в Испытании для оценки улучшения терапевтических исходов оптимизацией ингибирования тромбоцитов прасугрелем (TRITON-TIMI-38).
Среди здоровых людей у носителей по крайней мере одной снижающей функцию аллелью любого из тестированных генов
CYP (CYP2C19, CYP2C9, CYP2B6, CYP3A5, и CYP1A2) по сравнению с неносителями не наблюдалось достоверного ослабления фармакокинетической или фармакодинамической реакции на прасугрель.
В соответствии с этими результатами и у больных с острыми коронарными синдромами, леченных прасугрелем, не обнаружено достоверной асоциации между никаким из тестированных генотипов
CYP и риском сердечнососудистой смерти, инфаркта миокарда, или инсульта.

Рис. 2

 

Выводы.

Обычные функциональные генетические варианты СУР не влияют на уровни активного метаболита, ингибирование агрегации тромбоцитов, или частоты клинических сердечнососудистых событий у людей, лечащихся прасугрелем. Эти фармакогенетические данные контрастируют с наблюдениями над принимающими клопидогрель».

 

Не выявлено и связи между носительством аллели утраты функции CYP450 и тромбозом стента.

 

Рис. 3.

 

Источник.

Mega J.L., Close S.L., Wiviott S.D. , Shen L., Hockett R.D., Brandt J.T., Walker J.R., Antman E.M., W.L. Macias, E. Braunwald, Sabatine M.S. Cytochrome P450 Genetic Polymorphisms and the Response to Prasugrel. Relationship to Pharmacokinetic, Pharmacodynamic, and Clinical Outcomes. Circulation. 2009; 119: 2553-2560.

 

См. также.

 

Подготовлено Н.А.Грацианским
Размещено 22.06.2009