К заявлению Европейского Агентства по Лекарствам (EMEA)
о возможном взаимодействии между клопидогрелем
и ингибиторами протонного насоса.

 

См. также.

 

Европейское агентство по лекарствам (EMEA) выпустило заявление о взаимодействии между клопидогрелем и ингибиторами протонного насоса (ИПН) и рекомендовало дополнить информацию о всех содержащих клорпидогрель средствах предупреждением о нежелательности одновременного использования ИПН, кроме случаев, когда это абсолютно показано [1].

Ранее Администрация США по лекарствам и пищевым продуктам также предупредила врачей о том, что ИПН могут препятствовать эффективности уменьшать эффективность клопидогреля, и что это следует учитывать при решении вопроса о начале лечения ИПН или его продолжении у пациентов, принимающих клопидогрель.

В заявлении EMEA содержатся следующие положения.

Ингибиторы протонного насоса (ИПН) – лекарства для предупреждения изжоги и язвы желудка. Эта группа включает омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, и рабепразол. Так как изжога и язва желудка могут быть проявлением побочного действия клопидогреля, пациенты, принимающие клопидогрель, часто пользуются ИПН для предупреждения или устранения этих явлений.

Озабоченность в отношении совместного использования ИПН и клопидогреля возникла в связи с несколькими недавно опубликованными исследованиями клинических исходов у пациентов, принимающих клопидогрель. Взятые вместе эти исследования дали основание предполагать выраженное взаимодействие между клопидогрелем и представителями класса ИПН. Это взаимодействие делает клопидогрель менее эффективным при его применении одновременно с ИПН.

Одно из возможных объяснений заключается в том, что некоторые ИПН предупреждают превращение клопидогреля в биологически активную форму, уменьшая его эффективность и увеличивая риск событий, обусловленных нарушениями свертывания крови. Однако допускаются существование и других механизмов влияния ИНП на эффективность клопидогреля.

 

Заявление EMEA прокомментировано на интернет сайтах Medscape и TheHeart.org [2]. Далее изложены некоторые основные положения этого комментария. В нем представлено мнение ряда известных исследователей антитромбоцитарной терапии, которые считают, что убедительные основания для заявления EMEA отсутствуют [2].

В частности цитируются высказывания P.Berger. Этот специалист отметил, что клинические исследования, давшие основания для заключения о потенциальной опасности комбинации клопидогреля с ингибиторами протонного насоса (ИПН), были обсервационными [т.е. это были сведения, полученные при наблюдении за группами пациентов, не принимавших и принимавших комбинацию клопидогрель – ИПН. ИПН включали в эту комбинацию обычно потому, что к этому имелись определенные показания, и не включали, если этих показаний не было]. Согласно P.Berger, возможны следующие объяснения данных о неблагоприятном взаимодействии этих средств: (1) ИПН действительно могут препятствовать образованию активного метаболита клопидогреля; (2) ИПН сами по себе могут оказывать вредное действие; (3) выявленный эффект может быть обусловлен ошибочностью исследований (т.е. влиянием неучтенных факторов).

Сам P.Berger считает наиболее вероятным третье предположение. Например, пациенты, принимавшие ИПН в сочетании с клопидогрелем, были старше, и были "более больными", чем принимавшие один клопидогрель. «При таких больших различиях никакие статистические поправки не могут устранить ошибки, связанные с другими факторами».

P.Berger отметил также, что существует две базы данных рандомизированных испытаний, свободных от влияния неучтенных других факторов, и и согласно обеим взаимодействие клопидогреля и ИПН отсутствует. Группа P.Berger на сессии АСС 2009 года представила анализ испытания CREDO, который продемонстрировал снижение риска при применении клопидогреля, независимо от того, принимали ли пациенты одновременно ИПН. А использование ИПН ассоциировалось с нежелательными сердечнососудистыми событиями как через 28 дней, так и через 1 год при рассмотрении всей популяции больных CREDO.

Косвенно на отсутствие нейтрализующего клопидогрель взаимодействия с ИПН указывают и данные испытания TRITON (сравнение клопидогреля и прасугреля у больных острыми коронарными синдромами). Считается, что ИПН не оказывают влияния на действие прасугреля. В TRITON результаты были одинаково несколько лучшими при применении прасугреля как у больных, одновременно принимавших, так и не принимавших ИПН. При реальном взаимодействии клопидогреля и ИПН следовало ожидать более выраженного превосходства прасугреля у больных, одновременно принимавших ИПН, но этого в TRITON отмечено не было.

P.Berger напомнил, что ранее уже выражалась озабоченность в отношении взаимодействия с клопидогрелем аторвастатина и блокаторов кальциевых каналов. Это взаимодействие казалось реальным на основании обсервационных исследований. Однако его существование не подтвердилось, когда были привлечены данные рандомизированных испытаний. По P.Berger «согласно всем рандомизированным данным у пациентов, принимающих ИПН, отмечается больше событий – потому что они старше и у них больше сопутствующих заболеваний».

Близкую точку зрения высказал другой известный специалист по антитромбоцитарной терапии S.Mehta. «Когортные исследования, данные которых предполагают взаимодействие клопидогреля и ИПН очень интересны, но они являются обсервационными. В них пациенты, принимавшие ИПН, фундаментально отличались от пациентов, ИПН не принимавших. Вероятно, существуют многие неизмеренные (неучтенные) переменные, которые могли обусловить различия в частоте нежелательных событий. Данные же рандомизированных испытаний (CREDO и TRITON) не указывают на наличие взаимодействия».

G.Steg отметил, что существуют фармакокинетические данные, демонстрирующие взаимодействие клопидогреля и омепразола, но существуют указания и на то, что клиническое значение фармакокинетического взаимодействия ограниченно. Он напомнил о многих обсервационных исследованиях, указывавших на существенную пользу от гормональной заместительной терапии у женщин в менопаузе [*]. Кроме того, G.Steg считает важным, что принимающие клопидогрель пациенты часто принимают также и аспирин и другие антитромботические агенты.  Так что риск желудочно-кишечных кровотечений у  этих пациентов вполне реален. В каждом случае надо сопоставлять риск кровотечений и риск, связанный с недостаточной эффективностью клопидогреля. Рекомендация вообще не применять совместно клопидогрель и ИПН, по мнению G.Steg, слишком строга.

Еще один эксперт, R.Harrington считает важным, что в некоторых обсервационных исследованиях отсутствуют подробные данные о приеме аспирина. Возможно, что большая частота событий у принимающих ИПН объясняется просто меньшим использованием аспирина в группах больных с повышенным риском желудочно-кишечных кровотечений.

Данные о наличии взаимодействия между клопидогрелем и ИПН относятся преимущественно к одному представителю этой группы - омепразолу. В отдельных исследованиях показано, что клопидогрель не взаимодействует с другим ИПН - пантопразолом. Автор одного из таких исследований отметил, что пантопразол также как и клопидогрель подвергается превращению ферментом CYP219, но его обмен может осуществляться и другими ферментами.

Что касается практических рекомендаций, то эксперты, опрошенные heartwire[†], сошлись во мнении, что хотя клиническое значение фармакокинетического взаимодействия клопидогреля и ИПН окончательно не определено, врачам надо учитывать имеющиеся данные и соблюдать осторожность. Она заключается в том, что «назначать ИПН пациентам, принимающим клопидогрель, следует, только если есть явные проблемы с желудком, которые не контролируются Н2-антагонистами» (D.Bhatt). Учитывая возможность взаимодействия ИПН с клопидогрелем, очевидно утратила силу сравнительно недавняя рекомендация применять ИПН для защиты желудка у всех больных с риском соответствующих проблем, использующих двойную антитромбоцитарную терапию [3].

R.Harrigton считает, что принимать решение об одновременном использовании клопидогреля и ИПН (о назначении ИПН пациенту, принимающему клопидогрель) следует индивидуально. Общая рекомендация не применять такую комбинацию не оправдана на основании имеющихся данных. Следует соблюдать осторожность у больных с повышенным риском желудочно-кишечных кровотечений. Например, учитывать этот риск при выборе стента, принимая во внимание необходимость длительной двойной антитромбоцитарной терапии после имплантации стентов, выделяющих лекарства.

Ожидается, что в ближайшем будущем будет получена важная информация о клиническом значении взаимодействия клопидогрель – ИПН. В двух крупных испытаниях антитромбоцитарной терапии (OASIS7/CURRENT и PLATO), в которых используется клопидогрель, ведется учет применения ИПН. Это делает возможным последующее сравнение результатов среди получавших и не получавших ИПН одновременно с клопидогрелем. К сожалению, COGENT - единственное рандомизированное испытание, специально спланированное для клинической оценки влияния ИПН на эффективность клопидогреля, - было прекращено из-за финансовых проблем.

 

Источники

1.   European Medicines Agency. Public statement on possible interaction between clopidogrel and proton-pump inhibitors. May 29, 2009. http://www.emea.europa.eu/

2.   Huges S. EMEA issues warning on possible clopidogrel-PPI interaction, but is there really a problem? http://www.theheart.org, http://www.medscape.com. June 19, 2009

3.   Bhatt D.L., Scheiman J., Abraham N.S., Antman E.M., Chan F.K.L., Furberg C.D., Johnson D.A., Mahaffey K.W., Quigley E.M. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. Circulation 2008; 118: 1894 - 1909.

 

 

 

Подготовлено Н.А.Грацианским
Размещено 25.06.2009



[†] Heartwire – служба комментируемых кардиологических новостей для интернет сайтов Medscape.com/cardiology, Theheart.org.