Из информации для назначения Плавикса
(вкладыша в упаковку)
Пересмотр – май 2009 г

 

См. также.

Фармакогенетика.

 

Несколько полиморфных ферментов CYP450 преобразуют клопидогрель в активный метаболит (активируют клопидогрель). Генотип пациента по одному из этих ферментов - CYP2C19 – может влиять на антитромбоцитарную активность лекарства. Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному (функционирующему) метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют редуцированному (ослабленному) метаболизму. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 составляют 85% уменьшающих функцию аллелей у белых и 99% - у азиатов. Другие аллели, ассоциируемые с редуцированным (ослабленным) метаболизмом, включают CYP2C19*4, *5, *6, *7, и *8, но они менее часты среди населения.

 

CYP2C19 вовлечен в образование как активного метаболита, так и промежуточного метаболита - 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, различаются в зависимости от генотипа CYP2C19. Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному (функционирующему) метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют редуцированному (ослабленному) метаболизму. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 ответственны за 85% аллелей уменьшающих функцию у белых и у 99% азиатов. Другие аллели, ассоциируемые с ослабленным метаболизмом, включают CYP2C19*4, *5, *6, *7, и *8, но они менее часты среди населения. Частоты обычных фенотипов и генотипов CYP2C19 по опубликованным данным представлены в таблице.

 

Таблица 1 – Частоты фенотипов и генотипов CYP2C19

 

Частота (%)*

 

Белые (n=1356)

Черные (n=966)

Китайцы (n=573)

Экстенсивныйметаболизм: CYP2C19*1/*1

74

66

38

Промежуточный метаболизм: CYP2C19*1/*2 или *1/*3

26

29

50

Слабый (плохой) метаболизм: CYP2C19*2/*2, *2/*3 or *3/*3

2

4

14

Xie, et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2001; 41: 815-50

 

К настоящему времени имеются сообщения об оценке влиянии генотипа CYP2C19 на фармакокинетику активного метаболита клопидогреля у 227 человек в 7 исследованиях. Ослабленное (редуцированное) действие CYP2C19 у промежуточно и плохо метаболизирующих уменьшает максимальную концентрацию Cmax и площадь под кривой AUC активного метаболита на 30-50% после нагрузочных доз 300 или 600 мг и поддерживающей дозы 75 мг. Меньшая экспозиция к активному метаболиту сопровождается меньшим торможением и более высокой остаточной реактивностью тромбоцитов. В настоящее время имеются сниженные реакции на клопидогрель у промежуточно и слабо метаболизирующих (у лиц с промежуточной и слабым обменом) описаны в исследованиях (n=21), включавших 4520 человек. Относительная разница в антитромбоцитарной реакции между группами c различными генотипами варьировала между исследованиями в зависимости от метода оценки реакции на клопидогрель, но как правило (обычно) превышала 30%.

 

Ассоциация между генотипом CYP2C19 и исходом лечения клопидогрелем оценена в 2, выполненных post-hoc, анализах данных клинических испытаний - подъисследования в CLARITY-TIMI 28 (n=465) [1] и TRITON-TIMI 38 [2](n=1,477), а также пяти когортных исследований (Trenk, n=765 [3]). В CLARITY-TIMI 28 и в одном из когортных исследований частоты сердечнососудистых событий достоверно не различались в зависимости от генотипа. В TRITON-TIMI 38 и 3 когорных исследованиях (n= 3,516; Collet [4], Sibbing[ 5], Giusti [6]) при нарушенном статусе обмена (были объединены больные с промежуточным и ослабленным метаболизмом) частота сердечнососудистых событий (смерть, инфаркт миокарда, и инсульт) или тромбоза стентов была более высокой по сравнению с эктенсивно метаболизирующими. В пятом когортном исследовании повышенная частота событий наблюдалась только у слабо метаболизирующих.

 

Фармакогенетическое тестирование может идентифицировать генотипы, ассоциирующиеся с вариабельностью активности CYP2C19.

 

Возможно, что существуют генетические варианты других ферментов CYP450, оказывающие влияние на способность образовывать активный метаболит клопидогреля.


1
Mega JL, Thakuria JV, Cannon CP, Sabatine MS.
Sequence variations in CYP metabolism genes and cardiovascular outcomes following treatment with clopidogrel: insights from the CLARITY-TIMI 28 genomic study. 2008; ACC Meeting Abstract

2
Mega et al.
Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med 2009; 360:354-62

3
Trenk et al.
Cytochrome P450 2C19 681G>A polymorphism and high on clopidogrel platelet reactivity associated with adverse 1-year clinical outcome of elective percutaneous coronary intervention with drug eluting or bare-metal stents. J Am Coll Cardiol 2008; 51, 20: 1952

4
Collet JP et al.
Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study. The Lancet 2009; 373: 309-317

5
Sibbing D et al.
Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary intervention. Eur Heart J 2009: 1-7

6

Giusti et al. Relation of cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism to occurrence of drug-eluting coronary stent thrombosis. Am J Cardiol 2009; 103:806–811

7
Simon et al.
Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events. N Engl J Med 2009; 360(4):363-75

 

 

 

Обоснование

 

1

Mega - CLARITY-TIMI 28

Вариации последовательностей в генах обмена цитохрома Р450 и сердечнососудистые исходы после лечения клопидогрелем. Оценка на основании данных геномного исследования CLARITY-TIMI 28.

Sequence Variations in CYP Metabolism Genes and Cardiovascular Outcomes Following Treatment With Clopidogrel: Insights From the CLARITY-TIMI 28 Genomic Study

 

Предпосылки.

Клопидогрель является пролекарством, которое требует окисления ферментами цитохрома Р450 (CYP) для образования активного метаболита. Вариации последовательностей генов в пути CYP были ассоциированы с вариабельностью реакции на клопидогрель до данным измерения агрегации тромбоцитов. Клиническое значение этих наблюдений неизвестно

Методы

В испытании CLARITY-TIMI-28 больных инфарктом миокарда с подъемами ST, подвергаемых фибринолизису, рандомизировали к клопидогрелю (300 мг нагрузочная доза, затем 75 мг ежедневно) или к плацебо. У пациентов должна была быть выполнена ангиография в пределах 48-192 часов, и за ними наблюдали в течение 30 суток, регистрируя клинические события. Генотипирование осуществлялось с использованием системы Illumina GoldenGate Assay.

Результаты.

Генотипировали 465 больных на 5 обычно изучаемых однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs): CYP1A2*1F (rs762551), CYP2C9*3 (rs1057910), CYP3A4*1B (rs2740574), CYP3A5*3 (rs776746), and rs1277806, который является меткой CYP2C19*2 (r2=1.0). 

Не было достоверной взаимосвязи между оцененными генотипами и эффектом клопидогреля ни на первичную конечную точку эффективности (окклюзированная ответственная за возникновение инфаркта артерия, смерть, или повторный нфаркт миокарда) или на составную конечную точку сердечнососудистая смерть, инфаркт миокарда или реваскуляризация за 30 суток. Таким же образом не было выявлено гетерогенности в отношении в связи с генотипом, лечением, и кровотечением (р для взаимодействия >0.50 для каждого).

Выводы

Несмотря на то, что генетические вариации последовательностей были сопряжены с реактивностью на клопидогрель в исследованиях тромбоцитов ex vivo, в обследованной группе (когорте) мы не наблюдали действия этих однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs) в генах CYP на клиническую эффективность клопидогреля.

 

Источник

Mega J.L., Thakuria J.V., Cannon C.P., Sabatine M.S. Sequence Variations in CYP Metabolism Genes and Cardiovascular Outcomes Following Treatment With Clopidogrel: Insights From the CLARITY-TIMI 28 Genomic Study. ACC 57th Annual Scientific Session, 2008,

J Amer Coll Cardiol 2008; 51, Supplement A, Abstract: 1017-69

 

 

2

Mega - TRITON

Полиморфизмы цитохрома P-450 и реакция на клопидогрель.

Cytochrome P-450 Polymorphisms and Response to Clopidogrel

 

Предпосылки.

Для оказания антитромбоцитарного действия клопидогрель требует трансформации в активный метаболит ферментами цитохрома (CYP) P-450. Гены, кодирующие ферменты CYP, полиморфны. Причем с часто встречающимися аллелями, кодирующими образование ферментов со сниженной функцией (with common alleles conferring reduced function).

Методы

Мы протестировали ассоциацию между функциональными генетическими вариантами генов CYP, концентрацией в плазме активного метаболита клопидогреля, и ингибированием тромбоцитов в ответ на клопидогрель у 162 здоровых людей. Затем мы изучили ассоциацию между этими генетическими вариантами и сердечнососудистыми исходами в отдельной когорте из 1477 больных с острыми коронарными синдромами, которых лечили клопидогрелем в испытании TRITON- TIMI 38 (испытание для оценки улучшения терапевтических исходов оптимизацией ингибирования тромбоцитов прасугрелем)

Результаты

У здоровых людей, которые были лечены клопидогрелем, носители по крайней мере одной уменьшающей функцию аллели CYP2C19 (примерно 30% обследованной группы) имели относительное снижение на 32.4% экспозиции плазмы к активному метаболиту клопидогреля по сравнению с не носителями этой аллели (P<0.001).

У носителей имело место также абсолютное уменьшение максимальной агрегации в ответ на клопидогрель, которая была на 9 процентных пунктов меньшей, чем у неносителей (P<0.001). Среди больных, леченных клопидогрелем в TRITONTIMI 38, носители по сравнению с не носителями имели относительное увеличение на 53% составного первичного исхода эффективности – риска смерти от сердечнососудистых причин, инфаркта миокарда, или инсульта (12.1% vs. 8.0%; отношение рисков для носителей 1.53; 95% доверительный интервал [ДИ], 1.07 до 2.19; P = 0.01), и увеличение в 3 раза риска тромбоза стента (2.6% vs. 0.8%; отношение рисков 3.09; 95%ДИ 1.19 до 8.00; P = 0.02).

Заключение.

Среди людей, леченных клопидогрелем, носители уменьшающей функцию аллели CYP2C19 имели достоверно более низкие уровни активного метаболита клопидогреля, уменьшенное ингибирование тромбоцитов, и более высокую частоту основных нежелательных сердечнососудистых событий, включая тромбоз стентов, чем не носители.

Источник.

Mega J.L., Close S.L., Wiviott S.D., Shen L., Hockett R.D., Brandt J.T., Walker J.R., Antman E.M., Macias W., Braunwald E., Sabatine M.S. N Engl J Med 2009; 360: 354-362.

 

 

3

Trenk

Полиморфизм 681G>A цитохрома P450 2C19 и высокая реактивность тромбоцитов на клопидогреле сопряжены с неблагоприятным клиническим исходом за 1 год после элективного ["планового"] чрескожного коронарного вмешательства с выделяющими лекарство или обнаженными металлическими стентами.

Cytochrome P450 2C19 681G>A polymorphism and high on-clopidogrel platelet reactivity associated with adverse 1-year clinical outcome of elective percutaneous coronary intervention with drug-eluting or bare-metal stents.

 

Цели. Мы исследовали, связан ли полиморфизм CYP2C19 681G>A *2, ведущий к утрате функции, с высокой (>14%) остаточной агрегацией тромбоцитов (ОАТ) на клопидогреле, и влияет ли высокая ОАТ на клопидогреле на клинический исход после элективной (плановой) имплантации коронарного стента.

Предпосылки. Конверсия клопидогреля в его активный метаболит, зависящая от цитохрома P450, может вносить вклад в вариабельность антитромбоцитарного действия клопидогреля.

Методы. В исследование включено 797 последовательных больных, подвергнутых чрескожному коронарному вмешательству. Наблюдение за этими больными продолжалось 1 год. Индуцированную аденозин дифосфатом ОАТ (5 ммоль/л) измеряли после нагрузочной дозы 600 мг и после первой поддерживающей дозы клопидогреля 75 мг перед выпиской.

Генотип CYP2C19 анализировался полимеразной цепной реакцией в реальном масштабе времени.

Результаты. Из включенных больных 552 (69.3%) были гомозиготами дикого типа по CYP2C19 (*1/*1), а 245 (30.7%) были носителями по крайней мере одной аллели *2. В исходном состоянии не было достоверных различий между генотипами по остаточной агрегации тромбоцитов. На клопидогреле ОАТ была достоверно (p < 0.001) более высокой у носителей *2 (23.0% [межквартильный интервал (МКИ) 8.0% до 38.0%] vs. 11.0% МКИ 3.0% до 28.0%] после нагрузочной дозы; 11.0% [МКИ 5.0% до 22.0%] vs. 7.0% [МКИ 3.0% до 14.0%] перед выпиской).

Между носителями *2 и гомозиготами дикого типа мы обнаружили достоверную (p < 0.001) разницу по доле больных с ОАТ >14%, как после нагрузочной дозы (62.4% vs. 43.4%), так и перед выпиской (41.3% vs. 22.5%). Остаточная агрегация >14% перед выпиской была сопряжена с 3-х кратным увеличением (95% доверительный интервал 1.4 до 6.8, p = 0.004) в частоте случаев смерти и инфарктов миокарда за 1 год.

(95% доверительный интервал 1.4 до 6.8, p = 0.004)

Выводы. Больные (пациенты), носители по крайней мере 1 CYP2C19*2 аллели, более предрасположены к высокой реактивности тромбоцитов во время приема клопидогреля, которая ассоциируется с плохим клиническим исходом после установки коронарного стента.

Источник.

Trenk D., Hochholzer W., Fromm M.F., Chialda L.E., Pahl A., Valina C.M., Stratz C., Schmiebusch P., Bestehorn H.P., Büttner H.J., Neumann F.J..

Cytochrome P450 2C19 681G>A polymorphism and high on-clopidogrel platelet reactivity associated with adverse 1-year clinical outcome of elective percutaneous coronary intervention with drug-eluting or bare-metal stents.

J Am Coll Cardiol 2008; 51:1925-1934

 

 

4

Collet

Полиморфизм цитохрома P450 2C19 у молодых больных, леченных клопидогрелем после инфаркта миокарда: когортное исследование.

Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study

 

Предпосылки

Клопидогрель и аспирин в низкой дозе стали основой антитромбоцитарного режима для предупреждения повторных ишемических событий после острых коронарных синдромов или имплантации стентов. Часто встречающийся генетический функциональный вариант 681 G>A (*2) цитохрома P450 2C19 (CYP2C19) вносит важный вклад в широкую вариабельность антитромбоцитарного эффекта клопидогреля между разными людьми (интериндивидуальную вариабельность).

Мы оценили, оказывает ли влияние полиморфизм CYP2C19*2 на длительный (отдаленный) прогноз больных, получающих хроническое лечение клопидогрелем.

Методы.

Между 1 апреля 1996 г и 1 апреля 2008 г 259 молодых пациентов (в возрасте менее 45 лет), которые перенесли первый инфаркт миокарда и были подвергнуты лечению клопидогрелем по крайней мере в течение 1 месяца, были включены в многоцентровый регистр ибыло выполнено определение CYP2C19*2. Первичная конечная точка была составной и включала смерти, инфаркты миокарда, и срочные неотложные коронарные реваскуляризации, произошедшие во время приема клопидогреля (экспозиции к клопидогрелю). Учет событий  осуществлялся каждые 6 месяцев. Ключевой вторичной конечной точкой был тромбоз стента, подтвержденный ангиографией.

Результаты.

Медиана длительности (времени) экспозиции к клопидогрелю была 1.07 года (межквартильный интервал [МКИ] 0.28–3.0). Исходные характеристики были сбалансированными между носителями (гетерозиготы *1/*2, n=64; гомозиготы *2/*2, n=9) и неносителями (n=186) варианта CYP2C19*2. Первичная конечная точка наступала чаще у носителей по сравнению с неносителями (15 vs 11 событий; отношение рисков [ОР] 3.69 95% доверительный интервал [ДИ] 1.69–8.05, p=0.0005), также как и тромбоз стента (восемь vs четыре события; ОР 6.02, 95%ДИ 1.81–20.04, p=0.0009).

Неблагоприятное действие генетического варианта CYP2C19*2 проявлялось от 6 месяцев после начала приема клопидогреля до конца наблюдения (ОР 3.00 [1.27–7.10], p=0.009). При многофакторном анализа генетический вариант CYP2C19*2 оказался единственным независимым предиктором сердечнососудистых событий (ОР 4.04 [1.81–9.02], p=0.0006).

Интерпретация.

Генетический вариант CYP2C19*2 является основным детерминантом прогноза у молодых больных, получающих лечение клопидогрелем после инфаркта миокарда.

Источник.

Collet J.-P., Hulot J.-S., Pena A., Villard E., Esteve J.-B., Silvain J., Payot L., Brugier D., Cayla G., Beygui F., Bensimon G., Funck-Brentano C., Montalescot G. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study. Lancet 2009; 373; 309–317

 

 

5.

Sibbing

Приводящий к потере функции полиморфизм цитохрома P450 2C19 и тромбоз стента после чрескожного коронарного вмешательства.

Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary intervention

 

Цели. В нескольких исследованиях продемонстрировано, что мутантная аллель гена CYP2C19 с полиморфизмом 681G>A (CYP2C19*2), приводящая к утрате функции фермента, ассоциируется с уменьшенным обменом клопидогреля в его активный тиоловый метаболит и ослабленной реакцией тромбоцитов на применение клопидогреля. Неизвестно, имеют ли пациенты, носители мутантной аллели CYP2C19*2 более высокий риск тромбоза стента после чрескожного коронарного вмешательства по сравнению с носителями гомозиготной аллели дикого типа CYP2C19*1.

Цель этого исследования - оценить влияние полиморфизма CYP2C19 681G>A, ведущего к утрате функции, на тромбоз стентов после ЧКВ, выполненного после предварительного применения клопидогреля.

Методы и результаты.

Исследуемая группа (популяция) включала 2485 последовательных пациентов, подвергнутых имплантации стентов после предварительного приема 600 мг клопидогреля. Генотипы были определены с помощью метода TaqMan assay.

Первичной конечной точкой исследования было возникновение определенного (подтвержденного) тромбоза стента в пределах 30 дней после чрезкожного коронарногоо вмешательства (ЧКВ). Среди включенных пациентов 1805 (73%) были CYP2C19 гомозиготами по дикому типу (wild-type) CYP2C19 (*1/*1) и 680 (27%) c были носителями по крайней мере одной аллели *2 (*1/*2 или *2/*2).

Кумулятивная 30-ти дневная частота возникновения тромбоза стента была достоверно выше среди носителей аллели CYP2C19*2  (*1/*2 или *2/*2) по сравнению с CYP2C19 гомозиготами дикого типа (*1/*1) (10 больных - 1.5% - среди носителей аллели CYP2C19*2 против 7 - 0.4% - среди  CYP2C19 гомозигот дикого типа - *1/*1, отношение рисков (ОР) 3.81, 95% ДИ 1.45–10.02, P = 0.007; P = 0.006 после поправки на другие способобные оказать влияние переменные).

Риск тромбоза стента был наибольшим (2.1%) среди больных пациентов с генотипом CYP2C19 *2/*2 (P = 0.002).

Заключение.

Носительство CYP2C19*2 достоверно ассоциируется с повышенным риском тромбоза стента после имплантации стента в коронарные артерии.

Источник

Sibbing D., Stegherr J., Latz W., Koch W., Mehilli J., Dörrler K., Morath T., Schömig A., Kastrati A., von Beckerath N. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary intervention. Eur Heart J 2009; 30: 916 - 922.

 

 

6

Giusti

Отношение полиморфизма P450 2C19, приводящего к потере функции, к возникновению тромбоза выделяющих лекарства стентов.

Relation of cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism to occurrence of drug-eluting coronary stent thrombosis

 

Остаточная реактивность тромбоцитов (ОРТ) к аденозин 5' дифосфату (АДФ) была независимым предиктором тромбоза стента у пациентов, получивших выделяющие лекарства стенты на двойном антитромбоцитарном лечении, и ассоциировалась с полиморфизмом цитохрома P450 (CYP) 2C19*2.

Целью было оценить связь полиморфизма CYP2C19*2 с возникновением тромбоза стента или составной конечной точки - тромбоз стента и сердечная смерть - за 6 месяцев наблюдения пациентов, подвергнутых чрезкожным коронарным вмешательствам с имплантацией выделяющих лекарства стентов, получавших двойную антитромбоцитарную терапию и включенных в испытание RECLOSE. 

Семьсот семьдесят два пациента были обследованы на наличие полиморфизма CYP2C19*2 и ОРТ (с использованием АДФ (10 ммоль) индуцированной агрегации тромбоцитов. Доли носителей редкой аллели были более высокими среди больных с тромбозом стента, или среди тех, у кого развился тромбоз стента, и тех, кто умер за время наблюдения от сердечных причин (т.е. у кого развились события составной конечной точки) (соответственно 54.1% vs 31.3%; p = 0.025 и 51.7% vs 31.2%; p = 0.020).

Проведен многофакторный логистический регрессионный анализ с тромбозом стента или суммой случаев тромбоза стента и сердечной смерти в качестве зависимых переменных, и полиморфизмом CYP2C19*2, ОРТ на АДФ и дополнительными ранее выявленными клиническими и процедурными факторами риска тромбоза стента - в качестве независимых величин. Независимыми факторами, связанными с тромбозом стента и суммой случаев тромбоза стента и сердечной смерти оказались аллель CYP2C19*2 (для тромбоза стента отношение шансов [ОШ] 3.43, 95% доверительный интервал [ДИ] 1.01 до 12.78, p = 0.047; для тромбоза стента и сердечной смерти ОШ 2.70, 95%ДИ 1.00 до 8.42, p = 0.049) и ОРТ на АДФ (для тромбоза стента ОШ 3.08, 95%ДИ 1.23 до 7.72, p = 0.016; для тромбоза стента и сердечной смерти ОШ 2.90, 95%ДИ 1.08 до 12.98, p = 0.019).

Лица с одновременным наличием как аллели CYP2C19*2, так и ОАТ при тестировании с АДФ, имели высокий риск как тромбоза стента, так и тромбоза стента или сердечной смерти (соответственно ОШ 5.79, 95%ДИ 1.04 до 39.01, p = 0.033 и ОШ 11.45, 95%ДИ 1.84 до 71.27, p = 0.009).

В заключение. Аллель CYP2C19*2 ассоциировалась как с возникновением тромбоза стента, так и тромбоза стента и сердечной смерти у больных высокого риска с заболеванием сосудов, получающих двойное антитромбоцитарное лечение. Эти результаты могут оказать влияние на формулирование будущих фармакогенетических антиагрегантных стратегий [стратегий антагрегантной терапии, основанных на данных фармакогенетики].

Источник.

Giusti B., Gori A.M., Marcucci R., Sarac  ini C., Sestini I., Paniccia R., Buonamici P., Antoniucci D., Abbate R., Gensini G.F. Relation of cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism to occurrence of drug-eluting coronary stent thrombosis. Am J Cardiol 2009; 103: 806-811.

 

 

7

Simon

Генетические определяющие реакции на клопидогрель и сердечнососудистых событий.

Genetic Determinants of Response to Clopidogrel and Cardiovascular Events

 

Предпосылки.

Фармакогенетические определяющие реакции больных на клопидогрель вносят вклад в вариабельность биологической антитромбоцитарной активности этого лекарства. Эффекты действие этих определяющих на клинические исходы после острого инфаркта миокарда неизвестны.

Методы.

Мы последовательно включили 2208 пациентов с острым инфарктом миокарда в общенациональном Французском регистре и получивших терапию клопидогрелем. Затем мы оценили отношение аллельных вариантов генов, модулирующих авсорбцию клопидогреля  (ABCB1), его метаболическую активацию (CYP3A5 and CYP2C19), и биологическую акивность (P2RY12 and ITGB3) к риску смерти от любой причины, нефатального инсульта, или инфаркта миокарда на протяжении одного года наблюдения.

Результаты.

Во время периода наблюдения умерли 225 больных, нефатальные инфаркт или инсульт имели место у 94 пациентов. Ни один из отобранных одно нуклеотидных полиморфизмов (SNPs) в генах CYP3A5, P2RY12, или ITGB3 не был сопряжен с неблагоприятным исходом. Пациенты с двумя вариантными аллелями гена ABCB1 (TT в нуклеотиде 3435) имели более высокие частоты сердечнососудистых событий за 1 год чем пациенты с диким типом генотипа ABCB1 (CC в нуклеотиде 3435) (15.5% vs. 10.7%; корригированное отношение рисков 1.72; 95% доверительный интервал [ДИ], 1.20 до 2.47).

У пациентов – носителей любых двух аллей, связанных с потерей функции CYP2C19 (*2, *3, *4, или *5), частота событий была большей, чем у пациентов, не имевших ни одной такой аллели (21.5% vs. 13.3%; корригированное отношение рисков 1.98; 95%ДИ, 1.10 до 3.58).

Среди 1535 больных, которые были подвергнуты чрезкожному коронарному вмешательству, у имевших две аллели связанные с потерей функции CYP2C19 частота сердечнососудистых событий была в 3ю58 раза выше их частоты у не имевших ни одной такой аллели (95%ДИ, 1.71 до 7.51).

Выводы.

Среди пациентов с острым инфарктом миокарда, получавших клопидогрель, частота последующих сердечнососудистых событий у носителей аллелей CYP2C19, обусловливающих потерю функции, была большей, чем у неносителей этих аллелей. Этот эффект был особенно заметным у пациентов, подвергнутых чрезкожным коронарным вмещательствам.

Источник

Genetic Determinants of Response to Clopidogrel and Cardiovascular Events. Simon T., Verstuyft C., Mary-Krause M., Quteineh L., Drouet E., . Méneveau N., Steg P.G., Ferrières J., Danchin N., Becquemont L., for the French Registry of Acute ST-Elevation and Non–ST-Elevation Myocardial Infarction (FAST-MI) Investigators. N Engl J Med 2009; 360: 363-375.

 

См. также.

 

Подготовлено Н.А.Грацианским.

Размещено 12.06.2009