Новости кардиологии

Длительная терапия клопидогрелем после чрескожного коронарного вмешательства в PCI-CURE и CREDO: пересмотр «нового платья короля».

Ссылки по теме

Статья P.Eriksson под таким названием появится в майском номере Европейского журнала Сердца под рубрикой публикации от редакции (editorial) [1]. Кроме того, она с 16 апреля доступна на сайте журнала в Интернете. В этой статье оспаривается обоснованность рекомендации длительного приема (более 8-11 месяцев) клопидогреля после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ). Автор основывает свои положения на анализе данных испытаний PCI-CURE и CREDO [2, 3], полученных в период, начинавшийся со 2-го месяца после ЧКВ и продолжавшийся до окончания этих исследований. Различия обнаруженные между группами клопидогреля и плацебо через 8 месяцев и 1 год (соответственно в PCI-CURE и CREDO), по мнению P.Eriksson, могут быть объяснены действием терапии, проводимой до и во время ЧКВ. Во всяком случае, материал двух исследований не позволяет опровергнуть это предположение.

На athero.ru можно найти несколько статей, благоприятно характеризующих клопидогрель, и в целом поддерживающих положение авторов публикаций результатов PCI-CURE и CREDO о целесообразности длительного применения этого средства (совместно с аспирином) после ЧКВ. Это положение было даже внесено в текст обновления Рекомендаций ВНОК по лечению острого коронарного синдрома без подъемов сегмента ST на ЭКГ .

С другой стороны, существуют указания на то, что добавление клопидогреля к аспирину даже в высоких дозах не решает многих проблем. Длительное применение (до 1 года) клопидогреля явно не влияет на риск смерти. Поэтому, учитывая его высокую стоимость, основания для рекомендации обязательно продолжать прием препарата по окончании первого месяца после ЧКВ должны быть особенно убедительными. P.Eriksson же не признает убедительными аргументы, базирующиеся на данных испытаний PCI-CURE и CREDO.

В начале статьи представлены основные результаты PCI-CURE и CREDO и приводятся следующие заключения авторов их публикаций о длительном применении клопидогреля: «у больных с острым коронарным синдромом, получающих аспирин, стратегия предварительного применения клопидогреля (до ЧКВ), за которой следует длительная терапия, полезна, так как по сравнению с плацебо уменьшает основные сердечно-сосудистые события» (PCI-CURE); «после ЧКВ длительная (1 год) терапия клопидогрелем достоверно уменьшила риск нежелательных ишемических событий» (CREDO).

Далее следует близкое к тексту изложение (практически – перевод) основной части статьи P.Eriksson, касающейся длительного применения клопидогреля после ЧКВ.

«Применение клопидогреля перед ЧКВ явно уменьшает частоту основных ишемических событий и имеет благоприятное соотношение стоимость/эффективность. Тем не менее, целесообразность продолжение лечения после нескольких первых месяцев после процедуры не поддерживается имеющимися данными (не основывается на фактах). Комбинирование предварительного применения до ЧКВ (включая ударную нагрузочную дозу) и семи (PCI-CURE) или одиннадцати (CREDO) месячного дополнительного приема клопидогреля после 4 недель открытого применения тиенопиридина объясняет различия, обнаруженные через 8 месяцев и 1 год. Действие продолжительного лечения клопидогрелем после ЧКВ [его вклад в окончательный результат] невозможно отделить от эффекта его приема перед ЧКВ. Как в PCI-CURE, так и в CREDO только больные, получившие клопидогрель перед процедурой ЧКВ, продолжали его прием по окончании 4 недель после нее, больные же контрольной группы начинали получать плацебо. Истинный эффект длительного применения клопидогреля мог быть установлен, если бы группы были заново рандомизированы через 1 месяц после ЧКВ, или если бы больные обеих групп получили клопидогрель до ЧКВ. Авторы публикации CREDO считают мало вероятным, что применение клопидогреля перед ЧКВ способно оказать влияние на поздние тромботические события. Однако ранее было показано, что ингибирование тромбоцитов во время антагонистами гликопротеинов IIb/IIIa ЧКВ улучшает отдаленные исходы процедуры. Соответственно нельзя исключать и возможность длительного благоприятного действия использованного перед ЧКВ тиенопиридина.

Для оценки достоинств длительной терапии клопидогрелем могут быть использованы различия в числе событий между группами клопидогреля и плацебо в период, следующий за первыми 4 неделями после после ЧКВ. Изолированный эффект длительного лечения клопидогрелем больных, подвергнутых ЧКВ, представлен на таблице.

Ни в PCI-CURE, ни в CREDO не было достоверного преимущества клопидогреля над плацебо в отношении смерти и инфаркта миокарда после окончания первых, непосредственно следующих за ЧКВ, 4 недель. Число инфарктов миокарда имело тенденцию к некоторому уменьшению в группе клопидогреля в CREDO, но не в PCI-CURE. В PCI-CURE сообщалось о меньшей частоте повторных вмешательств (реинтервенций), но в CREDO этого отмечено не было. В испытании CURE, из которого включались больные в PCI-CURE, длительное применение клопидогреля не уменьшило потребности в первичных вмешательствах (ЧКВ), частоты которых составили 36.0% и 36.9% (р – недостоверно). Таким образом, нет убедительных данных, свидетельствующих о том, что клопидогрель уменьшает потребность в процедурах реваскуляризации. Кроме того, на такие исходы, как реваскуляризация в связи с повторяющейся ишемией, оказывает влияние не только клиническая потребность, но и местные традиции. Даже если рассматривать сложные (составные) конечные точки CREDO и PCI-CURE, абсолютное уменьшение риска невелико и около 97% больных не получает явной пользы от комбинации предваряющего ЧКВ применения клопидогреля и длительной терапии этим средством после процедуры.

Чтобы предупредить инфаркт миокарда в период от 4 недель до 12 месяцев после ЧКВ по данным CREDO необходимо лечить около 90 человек. Для предупреждения инфаркт миокарда на отрезке 1– 8 месяцев после ЧКВ по данным PCI-CURE необходимо лечить более 580 больных. Цена клопидогреля в день (75 мг) в Швеции около 1.8 Евро. Соответственно, чтобы избежать одного инфаркта миокарда после окончания первого месяца после ЧКВ надо истратить на клопидогрель от 54000 (как в CREDO) до 240000 Евро (как в PCI-CURE).

Терапия клопидогрелем направлена, во первых, на уменьшение тромботических осложнений, «успокаивая» («умиротворяя») тромбоциты после разрыва бляшки или ЧКВ, и, во вторых, на предупреждение осложнений последующих эпизодов разрыва бляшек или образования на них эрозий. Так как большинство ишемических осложнений развивается в пределах нескольких месяцев после первичного события, вероятно, что абсолютная польза от терапии клопидогрелем более высока в острой фазе и уменьшается во время фазы профилактики. Избыточный риск кровотечений, обусловленный применением клопидогреля, тем не менее постоянен, и это изменяет в неблагоприятном направлении отношение риск (вред)/польза для клопидогреля в фазе вторичной профилактики. Повышение риска кровотечений, связанное с новыми антитромботическими вмешательствами, принято во внимание в новой составной конечной точке, учитывающей как эффективность, так и безопасность, и включающей в себя случаи сердечно-сосудистой смерти, инфаркты миокарда, срочные реваскуляризации (вмешательства на «целевом» сосуде) и крупные кровотечения. Эта конечная точка была использована в испытании REPLACE-2 [4]. Использование этой, включающая в себя 4 события, конечной точки при анализе результатов CREDO не выявляет какого-либо преимущества клопидогреля над плацебо: через 28 дней - клопидогрель 111/900 (12.3%), плацебо 114/915 (12.5%); после 1 года - клопидогрель 202/1053 (19.2%), плацебо 208/1063 (19.6%).

Почему же в лучшем случае тривиальные эффекты длительной терапии клопидогреля после ЧКВ привели к ее широкому применению в рутинной клинической практике? Имеющие высокую репутацию авторы PCI-CURE и CREDO их усиленно пропагандировали и были с энтузиазмом поддержаны известными клиницистами и экспертами. Кроме того, маркетинг был энергичным и всесторонним. А медицинское сообщество (медицинская профессия) приняло все это явно без серьезного рассмотрения (обсуждения).

Терапия клопидогрелем, более длительная, чем несколько месяцев после ЧКВ, не влияет на смертность (риск смерти), оказывает сомнительное действие на частоту возникновения инфарктов миокарда, и приводит к неэффективным тратам экономических ресурсов. Причем увеличение крупных кровотечений может в еще большей степени нейтрализовать любые ее достоинства. В целом длительная терапия клопидогрелем после ЧКВ на основании данных PCI-CURE и CREDO не представляется оправданной [данные PCI-CURE и CREDO не дают оснований для ее оправдания]».

Литература.

1. Eriksson P. Long-term clopidogrel therapy after percutaneous coronary intervention in PCI-CURE and CREDO: the “Emperor's New Clothes” revisited. Eur Heart J 2004; 25(9): 720-722.
2. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJG, et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001; 358: 527-533.
3. Steinhubl SR, Berger PB, Mann 3rd JT, et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 2411-2420.
4. Lincoff AM, Bittl JA, Harrington RA, et al. Bivalirudin and provisional glycoprotein IIb/IIIa blockade compared with heparin and planned glycoprotein IIb/IIIa blockade during percutaneous coronary intervention: Replace-2 randomized trial. JAMA 2003; 289: 853-863.

Ссылки по теме

Дата обновления: 27/05/04