Безопасность анацетрапиба
у пациентов с коронарной болезнью сердца
или высоким риском её развития.

Safety of Anacetrapib in Patients with or at High Risk for Coronary Heart Disease

 

Несмотря на успешное применение статинов с достижением современных низких целевых уровней холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛНП), частота возникновения различных неблагоприятных сосудистых событий у больных коронарной болезнью сердца и людей с высоким риском её развития остаётся высокой.

Предполагается, что одним из методов, потенциально способных привести к дальнейшему снижению частоты сердечнососудистых осложнений у людей, принимающих статины, является воздействие на другие фракции липопротеинов, в частности на липопротеины высокой плотности (ЛВП) (см также). Многочисленные эпидемиологические исследования позволяют предполагать, что повышение содержания ХС ЛВП в крови может оказать положительное действие на частоту клинических событий. Из средств, проходящих в настоящее время клиническое изучение, наибольшее действие на ХС ЛВП оказывают ингибиторы протеина, переносящего эфиры холестерина (ППЭХ). Однако крупное испытание 3-й фазы торцетрапиба – препарата, первым достигшего этой стадии исследований, – окончилось неудачей. Это испытание (ILLUMINATE) было преждевременно прекращено, когда обнаружилось, что число сердечнососудистых событий и случаев смерти среди рандомизированных к торцетрапибу превысило их число среди рандомизированных к плацебо. Принято считать, что неблагоприятное клиническое действие торцетрапиба не связано с ингибированием ППЭХ, а обусловлено наблюдавшимися при его применении изменениями уровней калия, натрия, бикарбонатов и альдостерона, сопровождавшимися повышением артериального давления [2]. Эти изменения дали основание предполагать, что торцетрапиб активирует систему ренин-ангиотензин-альдостерон. Однако признаётся, что наблюдавшиеся электролитные изменения не исключают, как наличия других механизмов неблагоприятных клинических эффектов препарата, так и того, что им способствовало ингибирование ППЭХ. Кроме того, остается не отвергнутой и гипотеза, согласно которой ингибирование ППЭХ способствует образованию функционально неполноценных ЛВП.

С другой стороны ILLUMINATE подтвердило целесообразность повышения ХС ЛВП у пациентов, принимающих статин, т.к. так внутри группы принимавших торцетрапиб, частота сердечнососудистых событий и случаев смерти была меньшей среди тех, у кого повышение ХСЛНП и аполипопротеина А-1 превышало значение медианы.

Таким образом, несмотря на оговорки, неудачу ILLUMINATE принято рассматривать, как неудачу конкретного препарата, обладающего серьёзным побочным действием, а не как опровержение целесообразности ингибирования ППЭХ с целью достижения клинически оптимального профиля липидов у пациентов, принимающих статины. Соответственно, изучение других ингибиторов ППЭХ продолжается. Естественно, основной упор в этих исследованиях делается на безопасность препаратов, прежде всего на их влияние на показатели, негативно изменявшиеся при применении торцетрапиба.

На научной сессии Американской Ассоциации Сердца (ААС) 2010 года доложены результаты крупного исследования безопасности и влияния на липидный профиль изучаемого ингибитора ПТЭХ анацетрапиба DEFINE. Анацетрапиб изучается довольно давно и характеризуется чрезвычайно выраженным действием на ХСЛВП [ см ].

Ниже представлен перевод резюме публикации результатов DEFINE c несколькими иллюстрациями из неё и доклада C.Cannon на сессии ААС [1]. 

“Предпосылка
Анацетрапиб – ингибитор белка – переносчика эфиров холестерина, который повышает холестерин липопротеинов высокой плотности (ХСЛВП) и уменьшает холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) (рис. 1).

Рис. 1.

Метод
Мы осуществили рандомизированное двойное слепое контролированное плацебо испытание, чтобы оценить эффективность и профиль безопасности анацетрапиба у пациентов с коронарной болезнью сердца или с высоким риском её возникновения.

Соответствующие критериям включения пациенты, которые принимали статин и у которых уровень ХС ЛНП соответствовал рекомендованному в руководствах были распределены к получению 100 мг анацетрапиба или плацебо в течение 18 месяцев (рис. 2).

Рис.2

Результаты.
Рандомизации были подвергнуты 1623 пациента. К 24 неделе уровень ХС ЛНП уменьшился с 81 мг/дл (2.1 ммоль/л) до 45 мг/дл (1.2 мг/дл) в группе анацетрапиба по сравнению со снижением с 82 мг/дл (2.1 мг/дл) до 77 мг/дл (2.0 ммоль/л) в группе плацебо (P<0.001) — уменьшение на 39.8% на анацетрапибе сверх того, что наблюдалось при применении плацебо (рис. 3).
Кроме того, в группе анацетрапиба возрос уровень ХС ЛВП с 41 мг/дл (1.0 ммоль/л) до 101 мг/дл (2.6 ммоль/л) по сравнению с повышением с 40 мг/дл (1.0 ммоль/л) до 46 мг/дл (1.2 ммоль/л) в группе плацебо (P<0.001) — увеличение на анацетрапибе на 138.1% по отношению к тому, что произошло на плацебо (рис. 4).
На протяжении 76 недель на анацетрапибе по сравнению с плацебо не было отмечено изменений артериального давления (рис. 5), уровней электролитов или альдостерона (рис. 6). Проспективно определенные и подтвержденные (adjudicated) сердечнососудистые события имели место у 16 пациентов, леченных анацетрапибом (2.0%) и у 21 пациента, получавшего плацебо (2.6%) (р = 0.40) (рис. 6.. Заранее запланированный байесовский анализ (Bayesian analysis) показал, что такое распределение событий позволяет утверждать с вероятностью 94%, что применение анацетрапиба не сопряжено с 25-ти процентным увеличением сердечнососудистых событий, которое наблюдалось на торцетрапибе.

 

Рис. 3.

Рис. 4.

Рис. 5.

Рис. 6.

 

Рис. 6

 

Заключение
Лечение анацетрапибом оказывает выраженное действие на ХСЛНП и ХСЛВП, имеет приемлемый профиль побочных эффектов, и, в пределах возможностей (мощности) этого исследования, не сопровождается неблагоприятными сердечнососудистыми эффектами, наблюдавшимся при применении торцетрапиба”.

 

Дополнение
Запланировано (начало предполагается в апреле 2011 г) крупное (n=~30000) испытание анацетрапиба 3-й фазы на пациентах с КБС (перенесших ИМ), заболеванием периферических артерий, диабетом с признаками КБС, лечащихся статинами. Одним из критериев исключения будет общий холестерин выше 4 ммоль/л [3]. На протяжении 4-х лет (медиана) будут регистрироваться коронарные смерти, инфаркты миокарда и коронарные реваскуляризации.

В настоящее время проводится испытание другого ингибитора ППЭХ – дальцетрапиба – у больных, недавно (за 4-12 недель) перенесших острый коронарный синдром (dal-OUTCOMES) [4]. Дальцетрапиб будет применяться независимо от исходного уровня ХСЛВП одновременно с активной терапией в соответствии с современными рекомендациями (антитромбоцитарные агенты, статины. Первичной оценкой эффективности будет время до смерти от КБС, нефатального острого ИМ, нестабильной стенокардии, потребовавшей госпитализации, оживления после остановки сердца, или атеротромботического инсульта. Предполагается, что все пациенты будут участвовать в испытании по крайней мере 2 года, а 80% - не менее 2.5 лет. Включение больных уже закончено [5].

 

Литература

1.     Cannon C.P., Shah S., Dansky H.M., Davidson M., Brinton E.A., Gotto A.M. Jr, Stepanavage M., Liu S.X., Gibbons P., Ashraf T.B., Zafarino J., Mitchel Y., Barter P. Safety of Anacetrapib in Patients with or at High Risk for Coronary Heart Disease. N Engl J Med 2010, 363: 2406-2415

2.     Barter Ph., Rye K.-N. A new therapeutic target: cholesteryl ester transfer protein (CETP). Current status and future directions.Sherborne Gibbs Limited. Birmingham, UK, 2008, pp 1-51.

3.     Reveal: Randomized Evaluation of the Effects of Anacetrapib Through Lipid-modification. www.clinicaltrials.gov

4.     Schwartz GG, Olsson AG, Ballantyne CM, Barter PJ, Holme IM, Kallend D, Leiter LA, Leitersdorf E, McMurray JJ, Shah PK, Tardif JC, Chaitman BR, Duttlinger-Maddux R, Mathieson J; dal-OUTCOMES Committees and Investigators. Rationale and design of the dal-OUTCOMES trial: efficacy and safety of dalcetrapib in patients with recent acute coronary syndrome. Am Heart J 2009 Dec;158: 896-901

5.     A study of RO4607381 in Stable coronary heart disease patients with recent acute coronary syndrome. www.clinicaltrials.gov

 

 

 

Подготовлено Н.А.Грацианским

Размещено 21/12/2010