На протяжении

Некоторые перспективные направления
в медикаментозном лечении и профилактике атеросклероза

Н.А.Грацианский

Центр атеросклероза НИИ Физико-химической медицины, Москва

 

Основные факторы риска атеросклеротических заболеваний сосудов и их осложнений известны, известно также, что они действуют везде. Непосредственной задачей, как системы здравоохранения, так и общества в целом является внедрение в практику методов профилактики, основанных на имеющихся знаниях. Воздействие на здоровье населения, которое могут оказать, например, расширение физической активности и прекращение курения (прекращающее и «вторичное», имеющее огромное значение, влияние сигаретного дыма на окружающих), несопоставимо с воздействием внедрения лекарственных средств.

Тем не менее, активные медикаментозные вмешательства безусловно важны, особенно при вторичной профилактике у больных коронарной болезнью сердца (КБС) и ее эквивалентами (к эквивалентам относится и «заболевание» с высокими уровнями нескольких факторов риска). Результаты недавних крупных испытаний эффективности липидснижающей терапии разной эффективности рассматриваются как подтверждение правильности гипотезы «чем ниже, тем лучше» в отношении уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХСЛНП). Однако, даже на высоко избирательном и «благодарном» контингенте больных, включаемых в крупные рандомизированные испытания активных воздействий на ХСЛНП, не удалось существенно снизить долю развивающихся осложнений. Основная часть событий, которые происходят при умеренном снижении ХСЛНП, происходят и при достижении существенно более низких его уровней. Избирательность состава пациентов, на которых выполняются рандомизированные испытания, не обеспечивает надежных данных о безопасности как конкретных препаратов, так и вообще длительной жизни с ультранизким ХСЛНП, для экстаполяции на большинство больных реальной медицинской практики.

Соответственно продолжается поиск антиатеросклеротических вмешательств, не связанных с влиянием на уровень ХСЛНП. К направлениям, работа по которым уже в ближайшее время потенциально способна привести к клинически значимым результатам, можно отнести следующие: увеличение удаления холестерина (липидов) из бляшки – вмешательства, повышающие ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП), применение миметиков Апо-А1, ингибиторов протеина, транспортирующего эфиры холестерина – (ПТЭХCEPT); увеличение удаления холестерина из внеклеточного пространства – применения миметиков Апо-А1; воздействие на специфическое воспаление – использование ингибиторов липопротеин-ассоциированной липопротеинлипазы А2 (Lp-PLA2), вакцинация; применение терапии, основанной на знании генных дефектов; специфическая терапия при кластере факторов риска атеросклероза, который принято обозначать как метаболический синдром.

Перспективность первого направления проявилась в результатах испытаний никотиновой кислоты и особенно ангиографических исследований апопротеина А-1 Milano, инфузия которого при обострении КБС оказалась способной привести к быстрой регрессии коронарного атеросклероза. В качестве средств для приема внутрь предполагается использовать ингибиторы ПТЭХ. Один их них – торцетрапиб – успешно проходит стадию клинического изучения и признается многообещающим добавлением к терапии статином.

Среди воздействий на специфическое воспаление, имеющее место при атеросклерозе, - ингибирование Lp-PLA2. Этот фермент считается маркером воспаления сосудов и предиктором неблагоприятного течения их атеросклеротических заболеваний. Он осуществляет гидролиз окисленных фосфолипидов, приводящий к образованию окисленных неэстерифицированных жирных кислот (oxNEFA) и лизофосфатидилхолина (lyso PC). Последний ответственен за множественные проатерогенными эффекты, которые считались свойством окисленным липопротеинов. Угнетение активности Lp-PLA2 уже созданными селективными ингибиторами призвано уменьшить или предотвратить эти эффекты.

Активно ведется изучение (пока экспериментальное) иммунизации при атеросклерозе. Целями ее воздействия являются как имеющиеся иммунные реакции против окисленных ЛНП (их фосфолипидов), так и эндогенные протеины, способствующие атеросклерозу, в частности ПТЭХ. Влияние на иммунные реакции против окисленных ЛНП осуществляют (по Hansson), стимулируя недостаточные по величине, инициируя близкие и вероятно более эффективные, чем уже имеющиеся, и индуцируя толерантность к нежелательным иммунным ответам.

Против ожиданий открытия в области строения генома человека пока немного дали для практического лечения атеросклероза. Невоспроизводимость данных о связи различных мутаций с развитием атеросклеротических заболеваний делает малоцелесообразной разработку воздействий, базирующихся на обнаруженных на каких то группах людей ассоциациях. Однако отдельные примеры, указывающие на потенциал вмешательств, избирательное применение которых основано на выявленных генетических дефектах, уже существуют.

Перспективы медикаментозной коррекции факторов риска, входящих в метаболический синдром, связывают с противодействием избыточной активности эндоканнабиноидной системы – с применением блокаторов рецепторов к каннабиноидам. Последние расположены как в мозге, так и в периферических тканях. Повышенная активность центральных рецепторов способствует увеличению потребления пищи и зависимости от различных экзогенных веществ, в частности никотина, периферических – отложению жира. Достигший стадии активного клинического изучения представитель группы блокаторов каннабиноидных рецепторов римонабант был использован в крупных рандомизированных испытаниях на людях с ожирением. Полученные результаты позволяют считать это средство потенциально полезным при метаболическом синдроме.