Результаты EXTRACT

Результаты EXTRACT. В качестве сопровождения фибринолитика при остром коронарном синдроме c подъемами сегмента ST эноксапарин эффективнее нефракционированного гепарина, но имеют ли эти данные отношение к Российской медицине ?

 

Эффективность низкомолекулярного гепарина эноксапарина активно изучается практически при всех состояниях, при которых целесообразно использование антитромбина и считается эффективным нефракционированный гепарин (НФГ). Не стал исключением и острый коронарный синдром с подъемами сегмента ST (ОКСПST). При нем «все еще» применяется введение фибринолитиков, и их введение (во всяком случае с более фибрин-специфичными агентами – альтеплазой, ретеплазой и тенектеплазой) принято сопровождать антитромбином – пока нефракционированным гепарином. На Конгрессе Американской Коллегии Кардиологов в апреле2006 г. были доложены и одновременно опубликованы в Медицинском Журнале Новой Англии результаты испытания EXTRACT, в котором у больных ОКСПST сравнивались эноксапарин и НФГ как средства, сопровождающие фибринолитики. Ниже представлены перевод резюме и изложение публикации EXTRACT, подготовленные А.Д.Эрлихом и Н.Н.Славиной.

 

Резюме [1][1].

«Предпосылки. У больных с инфарктом миокарда (ИМ) с подъемам сегмента ST на ЭКГ (П ST) в дополнение к фибринолитической терапии часто используется нефракционированный гепарин. Мы сравнили [результаты применения] с этой целью низкомолекулярного гепарина (эноксапарина) и нефракционированного гепарина.

Методы. Мы случайным образом распределили 20506 больных с ИМ П ST, которым была назначена фибринолитическая терапия, к приему эноксапарина на весь период госпитализации или нефракционированного гепарина как минимум на 48 часов в дозе, зависящей от массы тела больного,. Первичной конечной точкой [при оценке] эффективности были смерть или нефатальный поторный инфаркт миокарда в течение 30 дней. composite

Результаты. Первичная конечная точка имела место у 12,0% больных в группе нефракционированного гепарина и у 9,9% в группе эноксапарина (уменьшение относительного риска на 17%, р<0,001); умерли 7,5% больных, получавших нефракционированный гепарин и 6,9% получавших эноксапарин (р=0,11). Объединенные события (смерть, нефатальный реинфаркт или экстренная реваскуляризация) произошли у 14,5% больных, получавших нефракционированный гепарин и 11,7% у тех, кто получал эноксапарин (р<0,001); соответственно серьезные кровотечения произошли у 1,4% и 2,1% больных (р<0,001). Объединенные события – смерть, нефатальный реинфаркт, или нефатальное внутричерепное кровоизлияние (подсчет общего клинического преимущества) произошли у 12,2% больных, получавших н ефракционированный гепарин и у 10,1% из тех, кто получал эноксапарин (р<0,001).

Заключение. У больных с ИМ П ST, получавших фибринолитическую терапию, лечение эноксапарином во время госпитализации предпочтительнее, чем лечение гепарином в течение 48 часов, но связано с повышением числа случаев серьезных кровотечений. Эти находки должны рассматриваться с учетом общей клинической пользы».

 

Изложение статьи.

Фибринолизис является наиболее распространенным методом достижения реперфузии в артерии у пациентов с инфарктом миокарда с подъемами сегмента ST ЭКГ. Согласно рекомендациям, тромболитики должны применяться совместно с аспирином и нефракционированным гепарином (НФГ) [[2], [3]]. Попытки увеличить время внутривенной инфузии нефракционированного гепарина более 48 часов после фибринолизиса не привели к снижению количества повторных реокклюзий инфаркт-связанной артерии. Кроме этого применение НФГ не совсем удобно из-за необходимости частого контроля активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) с целью поддержания степени антикоагуляции на терапевтическом уровне.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ), в частности энксапарин, являются потенциальной заменой нефракционированному гепарину. В отличие от НФГ, эноксапарин обеспечивает стабильный уровень антикоагуляции без необходимости мониторирования АЧТВ. Дополнительным преимуществом эноксапарина является возможность вводить его подкожно, и, в связи с этим, в течение более длительного времени. Исследование ExTRACT TIMI 25 (The Enoxaparin and Thrombolysis Reperfusion for Acute Myocardial Infarction Treatment) было спланировано для сравнения эффективности и безопасности эноксапарина и НФГ в качестве дополнения к применению фибринолитика у больных с инфарктом миокарда с подъемами сегмента ST на ЭКГ (ИМ П ST) [1].

МЕТОДЫ.

Популяция пациентов. В период с 24 октября 2002 года по 1 октября 2005 года происходила рандомизация пациентов в 674 центрах в 48 странах. В исследование включались пациенты с ИМ П ST в первые 6 часов от начала симптомов.

Протокол исследования. Все включенные пациенты получили по решению лечащего врача стрептокиназу, тенектеплазу, алтеплазу или ретеплазу. Так же они получили внутрь 150-325 мг не кишечнорастворимой формы аспирина или 500 мг аспирина внутривенно (за исключением тех, кто получил не менее 325 мг аспирина в предшествующие 24 часа). Начиная со вторых суток назначалась поддерживающая терапия аспирином 75-325 мг в день как минимум в течение 30 дней. При непереносимости аспирина, или по решению лечащего врача могли назначаться альтернативные антитромбоцитарные препараты, в частности клопидогрель.

Пациенты рандомизировались к получению эноксапарина или нефракционированного гепарина в соотношении 1:1. Исследуемый препарат назначался не ранее, чем за 15 минут до и не позднее, чем через 30 минут после начала фибринолизиса, а так же не позднее, чем через 30 минут после рандомизации. Лечение было двойным слепым с применением плацебо.

Введение НФГ (или его плацебо) состояло из внутривенного болюса из расчета 60 Ед на 1 кг массы тела ( но не более 4000 Ед) и последующей инфузии  со скоростью 12 Ед на 1 кг массы тела (начальная скорость не более 1000 Ед/кг). Внутривенный болюс не вводился пациентам, которые «открыто» получили 4000 или более Ед НФГ в пределах 3 часов до рандомизации. Во время инфузии скорость введения НФГ менялась с целью поддержания терапевтического уровня антикоагуляции (АЧТВ на уровне в 1.5-2 раза выше нормы). Внутривенная инфузия НФГ назначалась на 48 часов, но лечение могло быть продлено по решению лечащего врача.

Доза эноксапарина выбиралась в зависимости от возраста и функционального состояния почек пациента. Для больных моложе 75 лет доза эноксапарина (или его плацебо) была фиксированной. После введения внутривенного болюса (30 мг) назначались подкожные инъекции (первая в течение первых 15 минут после болюса) из расчета 1 мг на 1 кг массы тела каждые 12 часов. Внутривенный болюс не вводился пациентам старше 75 лет и пациентам, получившим «открыто» 4000 или более Ед НФГ в ближайшие 3 часа к рандомизации. У больных старше 75 лет лечение ограничивалось подкожным введением эноксапарина в сниженной дозе (0.75 мг на 1 кг массы тела) каждые 12 часов. Больные, у которых клиренс креатинина составлял менее 30 мл/мин., получали эноксапарин в дозе 1 мг на 1 кг массы тела каждые 24 часа [11]. Двойное слепое лечение эноксапарином (или его плацебо) продолжалось в течение 8 суток или до выписки из стационара («что наступит раньше»).

Протокол исследования рекомендовал отложить элективные (т.е. не экстренные) процедуры чрескожных вмешательств на коронарных артериях (ЧКВ) как минимум на 48 часов после рандомизации.

Наблюдение за больными с регистрацией конечных точек продолжалось в течение 30 дней.

Конечные точки. Основная конечная точка была определена как сумма случаев смерти от любой причины и нефатальных инфарктов миокарда в течение 30 дней после рандомизации. Вторичная конечная точка включала в себя вышеперечисленные события и повторную ишемию миокарда, потребовавшую неотложной реваскуляризации. Были выделены так же три конечные точки, отражающие «общую клиническую эффективность». Первая - сумма случаев смерти, нефатальных инфарктов миокарда и нефатальных крупных кровотечений, вторая - сумма случаев смерти, нефатальных инфарктов миокарда и нефатальных внутричерепных кровотечений, третья - сумма смертей, нефатальных инфарктов миокарда и нефатальных инсультов.

РЕЗУЛЬТАТЫ.

Рандомизировано 20506 больных, из которых 20479 были действительно подвергнуты лечению. Исходные характеристики у групп не отличались. 99.7% больных получили фибринолитик (79.5% - фибрин-специфичный препарат, 20.2% - стрептокиназу). Медиана времени от начала симптомов до начала введения фибринолитика составила 3.2 часа.

Открытое введение НФГ в течение 3 ч, предшествующих рандомизации, получили 15,8% больных; 0,5% получили НМГ в предшествующие рандомизации 7 дней. Медиана введения эноксапарина составила 7 дней, а введение НФГ – 2 дня. Медиана длительности госпитализации – 10 дней (7-17 дней). 74,3% больных для лечения ИМ получали только медикаментозную терапию, а 20,2% - ЧКВ.

Первичная конечная точка произошла у 12,0% больных, получавших НФГ  и у 9,9% больных, получавших эноксапарин - уменьшение относительного риска (ОР) на 17%; р<0,001.

Было получено значительное преимущество эноксапарина в подгруппе больных, получивших инвазивное лечение (снижение ОР на 23%) и у больных, лечившихся медикаментозно (снижение ОР на 16%) за 30 дней (р=0.33 для различий между группами консервативного и инвазивного лечения).

Преимущество лечения эноксапарином проявилось уже в первые 48 часов наблюдения: за это время снижение относительного риска нефатального ИМ составило 33% (р=0.002).

Кроме этого, в группе эноксапарина было достоверно меньше эпизодов повторной ишемии, потребовавшей экстренной ЧКВ ( 2,8% и 2,1% в группах НФГ и эноксапарина соответственно, р<0.001).

При анализе подгруппы больных, получивших тромболитическую терапию стрептокиназой, достоверной разницы между группами эноксапарина и НФГ в отношении первичной конечной точки за 30 дней выявлено не было (рис.).

 

 

 

Безопасность. Частота серьезных кровотечений за 30 дней в группе эноксапарина была 2.1%, а в группе НФГ - 1.4% (абсолютное повышение риска на 0.7%; повышение ОР - 53%; р<0.001). Частота внутричерепных кровотечений составила 0.8% в группе эноксапарина и 0.7% в группе НФГ (р=0.14).

Общая Клиническая Эффективность. Частота всех трех конечных точек, определяющих клиническую эффективность к 30 дню была достоверно меньшей в группе эноксапарина.

ОБСУЖДЕНИЕ.

Результаты исследования ExTRACT-TIMI-25 показывают, что у больных с ИМ П ST, подвергнутых тромболизису, лечение эноксапарином в течение 7 дней превосходит рекомендованную в настоящее время лечебную стратегию – инфузию НФГ в течение 48 часов.

Длительное применение эноксапарина вместо кратковременного введения НФГ у 1000 больных с ИМ П ST может предотвратить 15 нефатальных ИМ, 7 случаев экстренной реваскуляризации, 6 смертей, но добавить 4 дополнительных нефатальных серьезных кровотечения (без увеличения числа нефатальных внутричерепных кровотечений). Важно отметить, что эффект эноксапарина проявляется довольно рано – частота вторичных конечных точек была меньшей у больных, получавших эноксапарин уже в первые 48 часов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ПУБЛИКАЦИИ. У больных с ИМ П ST, получавших фибринолитическую терапию, лечение эноксапарином за время госпитализации предпочтительнее, чем лечение гепарином в течение 48 часов, но связано с повышением числа случаев серьезных кровотечений. Эти находки должны рассматриваться с учетом общего клинического преимущества.

 

Комментарий.

Значение общего результата ExTRACT-TIMI-25 для стран в с низкой частотой использования фибрин-специфичных агентов (например, для России) очевидно невелико, учитывая отсутствие преимуществ эноксапарина в подгруппе больных EXTRACT, леченных стрептокиназой. Тем более, что в настоящее время вообще нет убедительных доказательств необходимости применения антитромбинов в дополнение к стрептокиназе – единственному более или менее широко доступному фибринолитику в России.

 

Литература

1. Antman E.M., Morrow D.A., McGabe C. et al. Enoxaparin versus unfractionated heparin with fibrinolysis for ST-elevation Myocardial Infarction. N Engl J Med 2006; 354, www.nejm.org

2. Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction). Bethesda, Md.: American College of  Cardiology Foundation, 2004. http://www.acc.org/clinical/guidelines/stemi/index.pdf.

3. Van de Werf F, Ardissino D, Betriu A, et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with STsegment elevation. Eur Heart J 2003; 24: 28- 66.

 



[1] Antman E.M., Morrow D.A., McGabe C. et al. Enoxaparin versus unfractionated heparin with fibrinolysis for ST-elevation Myocardial Infarction. N Engl J Med 2006; 354, www.nejm.org

[2] Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction). Bethesda, Md.: American College of  Cardiology Foundation, 2004. http://www.acc.org/clinical/guidelines/stemi/index.pdf.

[3]. Van de Werf F, Ardissino D, Betriu A, et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with STsegment elevation. Eur Heart J 2003; 24: 28- 66.

 




Дата обновления: 20/04/06