PURSUIT Гликопротеин IIb/IIIa тромбоцитов при нестабильной стенокардии: подавление рецептора с использованием терапии интегрил

Место эптифибатида в лечении больных коронарной болезнью сердца.

 

Н.А.Грацианский[*]

 

Средства, подавляющие функцию тромбоцитов (антитромбоцитарные агенты) широко применяются у больных коронарной болезнью сердца (КБС). Они используются для уменьшения риска как непосредственной, так и отдаленной угрозы тромбоза коронарной артерии. Непосредственный риск окклюзирующего коронарного тромбоза особенно высок у больных со «свежим» повреждением артериальной стенки, как естественном, так и искусственном при различных чрезкожных внутрикоронарных вмешательствах. В этих случаях следует применять агрессивное воздействие на тромбоциты. Оно должно быть направлено на разные пути активации кровяных пластинок. Последнее требует комбинирования лекарств с разным механизмом действия. Обязательными компонентами комбинированной «антитромбоцитарной» терапии являются аспирин и представитель группы тиенопиридинов клопидогрель. В наиболее острых ситуациях считается целесообразным использовать и антагонисты гликопротеинов (ГП) 2b/3a – рецепторов тромбоцитов, ответственных за контакты с молекулами, связывающими кровяные пластинки между собой, т.е., в конечном счете, за образование тромбоцитарных агрегатов.

Антагонисты IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов. Эптифибатид.

Блокада рецепторов тромбоцитов к адгезивным молекулам - ГП2b/3a может почти полностью подавить способность тромбоцита к образованию агрегатов. Изменение конфигурации ("конформационное изменение" - переход в активное состояние) этих рецепторов, находящихся на поверхности тромбоцита, - окончательное звено процесса активации тромбоцита. Оно приводит к резкому повышению аффинности рецептора к его лигандам, прежде всего к фибриногену [1][1]. Молекулы фибриногена связываются с рецепторами разных тромбоцитов, образуют между ними мостики и таким образом формируют тромбоцитарные агрегаты. Взаимодействие тромбоцитов между собой, опосредованное ГПI2b/3a - заключительный этап на пути к их агрегации при воздействии практически любого активатора. Разработка, интенсивное клиническое изучение и внедрение в практику блокаторов (антагонистов, ингибиторов) этих рецепторов, считаются одним из важнейших достижений кардиологии середины 80-х - начала 90-х годов.

Первым антагонистом ГП2b/3a, созданным для применения у человека, стал абциксимаб - фрагмент "очеловеченного" мышиного (химера человеческого и мышиного) моноклонального антитела с высокой степенью сродства (высокой аффиностью) к этому рецептору, длительным действием на него, но с очень коротким периодом полужизни в плазме [2][2]. Угнетение функции тромбоцита сохраняется в течение нескольких дней и даже недель после прекращения введения этих антител. Абциксимаб способен взаимодействовать и с другими интегринами (ГП 2b/3a относится к этой группе рецепторов) - рецепторами к адгезивным молекулам на клетках эндотелия (рецепторы к витронектину alphaVbeta3) и лейкоцитах (MAC-1 или alphaMbeta2). Последнее свойство отличает абциксимаб от синтетических ингибиторов ГП2b/3a, которые высоко специфичны для этого гликопротеина. Предполагается, что благодаря эффектам, не связанным с воздействием на ГП2b/3a, абциксимаб может обладать противовоспалительным и антипролиферативным действием и влиять на миграцию клеток [3][3].

Другие препараты этой группы являются конкурентными ингибиторами IIb/IIIa рецепторов. Они содержат структуры (последовательности аминокислот) или такие же (тирофибан и ламифибан), или близкие (эптифибатид) к тем, которые распознает 2b/3a рецептор на молекуле фибриногена. Эти средства характеризуются низкой аффинностью к рецептору, относительно длительным периодом полужизни в плазме крови и коротким действием на рецептор [4][4].

Эптифибатид – типичный конкурентный антагонист и его антитромбоцитарный эффект (доля заблокированных рецепторов) зависит от концентрации. Метаболиты эптифибатида не участвуют в блокировании тромбоцитов. Препарат выводится почками преимущественно как активное лекарство, период полужизни - примерно 1.5-2.5 часа. У больных с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью клиренс эптифибатида уменьшен примерно на 50% и уровни в плазме при устойчивом состоянии (steady state) примерно удваиваются [4].

Эптифибатид, также как и другой коротко действующий ингибитор ГП 2b/3а тирофибан, легко диссоциирует с рецептора. Восстановление функции тромбоцитов зависит от выведения лекарства из плазмы. Гемостаз нормализуется обычно в пределах 4 часов после прекращения инфузии. Для прекращения действия этих лекарств достаточно прекращения их введения. Переливание тромбоцитов (тромбоцитарной массы) имеет ограниченное значение. В противоположность эптифибатиду и тирофибану (так наз. «мелким молекулам») действие абциксимаба нельзя быстро остановить прекращением введения этого лекарства, так как он, несмотря на быстрое удаление из плазмы, очень медленно освобождает рецептор. Через 24 часа после прекращения введения абциксимаба сохраняется блокирование рецептора на 50-60% [4].

Современные рекомендации по применению эптифибатида у больных с обострением коронарной болезни сердца и с ее стабильным течением (КБС) базируются на результатах двух крупных испытаний – PURSUIT и ESPRIT [5,6][5] [6]. В одном из них (PURSUIT) оценивалась эффективность препарата при остром коронарном синдроме без подъемов сегмента ST на ЭКГ (ОКС БПST), в другом (ESPRIT) изучалась целесообразность его применения во время процедур имплантации стентов в стенозированные коронарные артерии при стабильной стенокардии.

Эптифибатид при ОКСБПST. Испытание PURSUIT (Гликопротеин IIb/IIIa тромбоцитов при нестабильной стенокардии: подавление рецептора
 с использованием терапии интегриллином) [5].

В PURSUIT включались больные в пределах 24 часов после начала ишемической боли в грудной клетке при наличии у них электрокардиографических признаков ишемии миокарда (кроме стойких подъемов сегмента ST) или повышенных (выше верхней границы нормы для конкретного учреждения) концентраций креатинкиназы в сыворотке крови. Не включались пациенты с повышенным риском кровотечений (геморрагический диатез, перенесенные геморрагические инсульты, явные желудочнокишечные или мочеполовые кровотечения и негеморрагические инсульты  в пределах 30 дней, крупные операции в предшествующие 6 недель, систолическое АД выше 200 или диастолическое АД выше 110 мм рт. ст., почечная недостаточность).

Больных в случайном порядке с использованием двойного слепого метода распределяли на 2 группы. В одной в дополнение к стандартной на то время терапии больные получали внутривенно эптифибатид (сначала струйно - болус, - затем инфузию), в другой осуществлялось только стандартное лечение. Эптифибатид вводили в течение 72 час или до выписки, если она происходила раньше. В случаях, когда в конце 72-х часового периода введения выполняли чрезкожное коронарное вмешательство инфузию удлиняли на 24 часа и т.о. максимальная ее длительность составляла 96 часов.

Решение о выполнении коронарной ангиографии и последующей процедуры реваскуляризации миокарда в PURSUIT принималось лечащими врачами в зависимости от наличия показаний и принятой в конкретном лечебном учреждении практики.

Эптифибатид вводили в соответствии с двумя схемами. При первой осуществлялось струйное введение 180 мкг/кг с последующей инфузией 1.3 мкг/кг/мин, при второй - струйное введение 180 мкг/кг сопровождалось инфузией в большей дозе - 2.0 мкг/кг/мин. Предполагалось, что оба эти режима введения эптифибатида позволят добиться угнетения функции 80% тромбоцитов.

По плану испытания было предусмотрено промежуточное рассмотрение результатов независимым комитетом экспертов с целью оценки целесообразности использования 2-х доз эптифибатида. Такое рассмотрение осуществили после включения 3218 больных. Его результатом было прекращение набора больных в группу, в которой использовалась низкая доза.

Первичная конечная точка эффективности включала смерти от любой причины или не приведшие к смерти (нефатальные) инфаркты миокарда за 30 дней. Верификация инфарктов миокарда осуществлялась специальным комитетом по клиническим событиям с использованием разных критериев в зависимости от времени и условий их возникновения (в пределах 18 часов или после 18 часов, в связи с ЧКВ, в связи с ангиографией). Одновременно производилась регистрация инфарктов миокарда и в соответствии с диагнозами исследователей, осуществлявших лечение и наблюдение больных.

Был также запланирован и анализ ряда вторичных конечных точек (все смерти за 30 дней, первый или повторный ИМ за 30 дней, смерть или ИМ за 96 час, 7 дней, характеристики безопасности и эффективности у больных, подвергнутых ЧКВ, и т.д.). Конечными точками безопасности были различные характеристики кровотечений.

Основные результаты PURSUIT [5].

Всего между ноябрем 195 и январем 1997 гг включено 10948 больных: 1487 и 4722 в группы низкой и высокой доз эптифибатида, и 4739 больных – в группу плацебо. В окончательном анализе учитывались и сравнивались только результаты, полученные в группах высокой дозы эптифибатида (в дальнейшем группа эптифибатида) и плацебо.

Медиана времени после начала симптомов ОКС до включения в PURSUIT составила 11 часов. Медиана продолжительности введения эптифибатида – 72 часа. Практически все больные (93%) получали аспирин. Введение гепарина осуществлено у 89.8% больных, медиана его продолжительности составила 76 часов. Активированное частичное тромбопластиновое время у получавших гепарин больных в обеих группах было одинаковым.

В сравнении с группой плацебо в группе эптифибатида отмечено абсолютное снижение частоты возникновения первичной конечной точки на 1.5% (соответственно 15.7 и 14.2 %, р=0.04, рис. 1). Преимущество эптифибатида проявилось через 96 часов и сохранялось на протяжении 30 дней (табл. 1).

 

Рис. 1

Таблица 1.
PURSUIT. Частота возникновения компонентов составной конечной точки.

Время и события

Эптифибатид (n=4722) %

Плацебо (n=4739) %

р

96 час

 

 

 

Смерть

0.9

1.2

0.11

Инфаркт миокарда

7.1

8.3

0.03

Смерть или нефатальный инфаркт миокарда

7.6

9.1

0.01

7 дней

 

 

 

Смерть

1.5

2.0

0.05

Инфаркт миокарда

9.3

10.4

0.08

Смерть или нефатальный инфаркт миокарда

10.1

11.6

0.02

30 дней

 

 

 

Смерть

3.5

3.7

0.53

Инфаркт миокарда

12.6

13.5

0.14

Смерть или нефатальный инфаркт миокарда

14.2

15.7

0.04

 

Эффект эптифибатида был сходным в большинстве выделенных подгрупп (рис. 2). Наиболее важными исключениями были женщины и больные, включенные в Восточной Европе. Если последнее исключение более или менее понятно и может быть связано с малой частотой инвазивных вмешательств (см. ниже), то причина обнаружения признаков неэффективности ингибиторов ГП2b/3a у женщин пока не объяснена.

 

Рис. 2.

 

Такой же результат был получен при метаанализе нескольких испытаний ингибиторов ГП 2b/3a при ОКС БПST (кроме PURSUIT в него были включены PRISM, PRISM-PLUS с тирофибаном, PARAGON-A и В с ламифибаном, GUSTO-IV ACS с абциксимабом) [7] [7]. Однако тот же метаанализ показал, что у тропонин-позитивных женщин (тропонин Т или I ≥0.1 мкг/л) применение ингибиторов ГП 2b/3a сопровождалось уменьшением частоты случаев смерти или инфарктов миокарда. Специальных сравнительных испытаний ингибиторов ГП 2b/3a у мужчин и женщин или их испытаний с заранее запланированной стратификацией по полу не проводилось, а исходы ОКСБПST при применении эптифибатида у женщин в PURSUIT (и в испытаниях других ингибиторов ГП 2b/3a) могли обусловить многие неучтенные факторы.

Инвазивное лечение в PURSUIT [5]

Катетеризация сердца была выполнена у 59.0 и 59.9% больных соответственно в группах эптифибатида и плацебо. Чрескожные коронарные вмешательства осуществлены соответственно у 23.3 и 24.8% больных. Примерно у 50% пациентов ЧКВ включало имплантацию стентов. Отмечены выраженные различия по частоте выполнения катетеризации сердца между регионами, в которых проводилось испытание PURSUIT (рис. 3). Наибольшей эта частота была в Северной Америке (79%), наименьшей – в Восточной Европе (20%). В Западной Европе она составила 58%, в Латинской Америке – 46%. Пропорционально разными были частоты ЧКВ и операций шунтирования коронарных артерий. Совпадавшие с различиями в степени инвазивности лечения географические различия в выраженности уменьшения частоты первичной конечной точки испытания позволяли предполагать связь эффективности эптифибатида с выполнением инвазивных вмешательств. Представленные ниже данные казалось бы подтверждали это предположение.

 

Рис. 3.

Среди больных, у которых ЧКВ было осуществлено в первые 72 часа после рандомизации, применение эптифибатида сопровождалось уменьшением частоты конечной точки «смерть или нефатальный инфаркт миокарда» на 30% (11.6 и 16.7% соответственно в подгруппах эптифибатида и плацебо, р=0.01). Причем уменьшение отмечалось как до, так и после ЧКВ (табл. 2 ). Среди тех, кто не подвергался раннему ЧКВ, частота случаев смерти или инфаркта миокарда у получавших эптифибатид была меньшей только на 7%, причем недостоверно (соответственно 14.6 и 15.6%, р=0.23).

Таблица 2.
PURSUIT. Частота возникновения первичной конечной точки
(смерть ли нефатальный инфаркт миокарда)
до и после ЧКВ в случаях, когда это вмешательство
было выполнено в первые 72 часа после рандомизации.

Время

Эптифибатид (N=606) %

Плацебо (N=622) %

Абсолютное уменьшение

P

До ЧКВ

1.7

5.5

3.8

<0.001

96 час

8.1

10.9

2.8

0.09

7 дней

8.9

11.7

2.8

0.10

30 дней

10.2

12.4

2.2

0.24

 

Таким образом, создается впечатление, что эффективность эптифибатида объясняется его положительным действием при процедурах ЧКВ. В частности устранением неблагоприятных тромботических последствий этого вмешательства.

Тенденция к меньшей частоте случаев смерти или инфарктов миокарда при применении эптифибатида выявлена как у больных, у которых использовались стенты, так и у больных, у которых во время ЧКВ имплантация стентов не производилась. Однако достоверной разница по этой конечной точке была только у больных, у которых стенты не использовались (через 96 час и 7 дней).

Относились ли положительные результаты PURSUIT только к больным, подвергнутым ЧКВ ?

Отсутствие рандомизации к ЧКВ неизбежно делает различными характеристики групп больных, подвергаемых и не подвергаемых этому вмешательству. Этот факт серьезно затрудняет интерпретацию приведенных выше данных о различии клинического действия эптифибатида в зависимости от выполнения инвазивных вмешательств. Правильная же интерпретация важна с практической точки зрения, так как она призвана дать ответ на вопрос о целесообразности использования эптифибатида при чисто медикаментозной терапии больных ОКСБПST. Для устранения эффекта селекции больных при нерандомизированном выборе метода лечения были использованы различные статистические методы, в частности учитывался так называемый индекс предназначенности к инвазивному лечению (propensity score) [8][8]. Для этого были идентифицированы факторы, связанные с ранним использования ЧКВ (увеличивающие или уменьшающие вероятность его применения) в PURSUIT. Этот индекс был рассчитан для каждого пациента и затем учтен при анализе, что позволило «смягчить» влияние различий в исходных клинических характеристиках подвергнутых и не подвергнутых ЧКВ больных. Поправка на «индекс предназначенности» существенно изменила результат. Анализ без этой поправки указывал на явно больший эффект эптифибатида при раннем инвазивном вмешательстве по сравнению с отсутствием вмешательства или поздним его выполнением (соответственно 51 и 11 предупрежденных неблагоприятных событий на 1000 леченных эптифибатидом). Введение поправки устранило это различие (20 и 18 предупрежденных событий на 1000 пролеченных эптифибатидом больных) [8].

При другом анализе, выполненном для оценки связи эффективности эптифибатида с ЧКВ, учитывались события, произошедшие у подвергнутых ЧКВ больных до и после этого вмешательства (рис. 4). Уменьшение риска смерти или инфаркта миокарда было особенно выраженным в период до ЧКВ.

 

Рис. 4.

 

В целом авторы сделали заключение, что разница в эффекте эптифибатида между больными подвергнутыми и не подвергнутыми раннему ЧКВ отсутствовала [8].

Заключение по PURSUIT

Результаты PURSUIT демонстрируют возможности терапии ингибитором ГП2b/3a, позволяющей получить довольно быстрый ощутимый клинический эффект в дополнение эффекта комбинации аспирин+гепарин. Важным является и установление безопасности одновременного применения аспирина, гепарина и ингибитора ГП2b/3a. С точки зрения значимости для современного практического лечения ОКС БПST основной недостаток PURSUIT – выполнение в эпоху «до клопидогреля», т.е. до того, как именно этот тиенопиридин стал обязательным компонентом лечения больных ОКСБПST высокого риска. Чтобы дать однозначный ответ на вопрос об эффективности и безопасности добавления эптифибатида к ставшей в настоящее время стандартной (во всяком случае на страницах рекомендаций) комбинации аспирин+клопидогрель+низкомолекулярный гепарин, чтобы подтвердить, что это добавление по-прежнему целесообразно у больных высокого риска, следует провести еще одно крупное рандомизированное испытание, близкое по объему к PURSUIT.

Дополнение к PURSUIT. Эптифибатид у больных ОКСБПST, получающих эноксапарин.

В качестве антитромбина все чаще используется низкомолекулярный гепарин (НМГ), а из препаратов этой группы - эноксапарин. Применение эноксапарина становится стандартом лечения при ОКС БПST. Однако данные PURSUIT, являющиеся доказательной базой для включения эптифибатида в терапевтический комплекс при обострении КБС, получены на фоне лечения нефракционированным гепарином (НФГ). В связи с этим необходимы подтверждения сохранения эффективности и безопасности эптифибатида при сочетании с эноксапарином (и другими антитромбинами, входящими в широкую клиническую практику). Наиболее крупным из выполненных к настоящему времени сравнительных исследований комбинаций эптифибатид - эноксапарин эптифибатид - нефракционированный гепарин явилось испытание INTERACT [9][9].

В этом испытании 746 больных в пределах 24 часов после возникновения ОКСБПST были рандомизированы к открытому лечению эноксапарином (1 мг/кг/ подкожно 2 раза/сут) или НФГ (болус 70 ЕД/кг, затем инфузия 15 ЕД/кг/час с последующим титрованием дозы по активированному частичному тромбопластиновому времени в течение 48 час). Все больные принимали аспирин и получали эптифибатид (180 мкг/кг, затем 2 мкг/кг/мин). Медиана длительности внутривенного введения лекарств (НФГ и эптифибатид) в группе НФГ была 52 часа, медиана времени до последней инъекции эноксапарина в группе эноксапарина – 44 часа.

Среди больных, получавших эноксапарин, по сравнению с больными, получавшими НФГ, было меньше крупных кровотечений через 96 час (первичная конечная точка безопасности в INTERACT) – соответственно 1.8 и 4.6%, р=0.03, но больше мелких геморрагий (соответственно 30.3 и 20.8%, р=0.003). Первичной конечной точкой эффективности в INTERACT была частота эпизодов ишемии миокарда по данным двух 48-ми часовых периодов мониторирования ЭКГ. В каждом из них частота возникновения ишемии была меньшей у получавших эноксапарин (соответственно 14.3 и 25.4%, р=0.0002; 12.7 и 25.9%, р<0.0001). В группе эноксапарина по сравнению с группой НФГ была меньшей частота события (конечной точки), включавшего в себя смерти и инфаркты миокарда за 30 дней (соответственно 5 и 9%, р=0.031) [9].

Преимущество комбинации эноксапарин - эптифибатид сохранилось и при длительном наблюдении. Судьба 639 больных была прослежена  в течение 2.5 лет (медиана) [10][10]. Частота случаев смерти и инфаркта миокарда за это время в группе эноксапарина была на 39% ниже, чем в группе НФГ (соответственно 8.9 и 14.7%, р=0.024). Даже с учетом недостатков INTERACT – испытание было открытым, неудовлетворительным был уровень антикоагуляции при применении НФГ – его результаты следует признать свидетельством того, что применение эноксапарина вместо НФГ в комбинации с эптифибатидом во всяком случае не ухудшает результатов лечения.

О сравнении эффективности разных ингибиторов ГП 2b/3a при ОКСБПST

Как уже было отмечено, в крупных рандомизированных испытаниях у больных ОКСБПST изучалось (сравнивалось с плацебо) действие трех других ингибиторов ГП 2b/3a – тирофибана (испытания PRISM, PRISM-PLUS, AtoZ), ламифибана (PARAGON A и B), абциксимаба (GUSTO-IV ACS). Однако сопоставление клинического действия этих средств на основании их эффективности в сравнении с плацебо считается некорректным [11][11]. В каждом испытании были свои критерии включения, критерии оценки конечных точек, выполнялись в различных условиях и в разные периоды времени. Признается, что все эти различия не могут быть учтены при непрямом сравнении [11].

Что касается непосредственного действия на агрегацию тромбоцитов, то по способности подавить ее не менее чем на 80%[†] у больных острым коронарным синдромом эптифибатид во всяком случае не уступает абциксимабу [12][12] (рис. 5).

 

Рис. 5.

 

Эптифибатид при имплантации стентов у больных стабильной КБС.

Испытание ESPRIT [2]

Включено 2064 больных, подвергаемых имплантации стентов. Непосредственно перед этой процедурой больных в случайном порядке разделяли на 2 группы, в одной из которых применяли эптифибатид (2 внутривенных введения по 180 мкг/кг с промежутком в 10 мин и затем постоянная инфузия со скоростью 2.0 мкг/кг/мин в течение 18-24 час), в другой – плацебо. Эптифибатид или плацебо добавлялись к аспирину, гепарину и тиенопиридину (тиклопидину или клопидогрелю). Один из тиенопиридинов применялся у 98% больных, однако дозировки и величина нагрузочной дозы в публикации не приведены.

Первичная конечная точка ESPRIT включала смерть, инфаркт миокарда, неотложную реваскуляризацию целевого сосуда (сосуда, стентирование которого явилось основанием для участия больного в испытании), и неотложную терапию ингибитором ГП2b/3a в пределах 48 часов после рандомизации. Основная вторичная конечная точка также была составной и включала смерть, инфаркт миокарда, и неотложную реваскуляризацию целевого сосуда в первые 30 дней. Оценки безопасности включали частоты возникновения крупных кровотечений, переливаний крови и инсультов на протяжении 48 часов или до выписки, если она происходила раньше. К крупным кровотечениям согласно определению исследовательской группы TIMI относили внутричерепные кровоизлияния и другие кровотечения, сопровождающиеся снижением гемоглобина более чем на 5 г/л

Испытание было прекращено досрочно из за явной эффективности эптифибатида. Среди получавших этот ингибитор ГП 2b/3a по сравнению с получавшими плацебо было достоверно меньше как первичных (соответственно 6.6 и 10.5%, р=0.0015), так и вторичных (соответственно 6.8 и 10.5%, р=0.0034) конечных точек. Вероятности возникновения последних, так же как и только случаев смерти и инфарктов миокарда за 30 дней, показаны на рис. 6).

 

Рис. 6.

 

Частота крупных кровотечений была выше в группе эптифибатида, но как в этой группе, так и в группе плацебо она была небольшой по абсолютной величине (соответственно 1.3 и 0.4%). Частоты умеренных кровотечений были одинаковыми в обеих группах.

Преимущество эптифибатида сохранилось через 6 месяцев [13] [13]. Инфаркт миокарда или смерть к этому времени были зарегистрированы у 11.5% больных, получавших во время стентирования плацебо и у 7.5% - получавших эптифибатид (отношение рисков 0.63, р=0.002). Соответствующие цифры при добавлении к этим событиям процедур реваскуляризации целевого сосуда – 18.3 и 14.2% (отношение рисков 0.75, р=0.008).

Существенно не изменилась частота возникновения неблагоприятных событий и по данным наблюдения за 1 год [14][14] (рис. 7). Причем отмечено небольшое, но ощутимое продолжающееся расхождение кривых накопления конечных точек между 30-м днем и 1 годом.

 

Рис. 7.

 

Механизм длительного положительного действия кратковременного (максимально двухдневного) введения эптифибатида признан неясным. Авторы не исключили, что возможно, он был связан с многочисленными эффектами блокады ГП2b/3a, расположенных не только на тромбоцитах [14].

Дополнение к ESPRITCLEAR PLATELETS.

В настоящее время имеется тенденция к повышению ударной (нагрузочной) дозы клопидогреля перед ЧКВ с имплантацией стентов до 600 мг. Соответственно возникает вопрос, сохраняют ли ингибиторы ГП2b/3a, и в частности эптифибатид, свое значение в условиях применения 600 мг клопидогреля. Частично ответу на этот вопрос было посвящено испытание CLEAR PLATELETS [15][15] . В нем 120 больных перед плановым ЧКВ со стентированием были рандомизированы к 2-м нагрузочным дозам клопидогреля (300 и 600 мг), каждая в сочетании с эптифибатидом и без него. Клопидогрель давали больным непосредственно после стентирования. Реактивность тромбоцитов оценивалась с помощью аггрегометрии и проточной цитометрии. Основным результатом испытания было то, что эптифибатид более чем двукратно усилил торможение тромбоцитов, вызванное приемом 600 мг клопидогреля (по данным аггрегометрии). Это сопровождалось меньшим выделением маркеров некроза миокарда после ЧКВ. Результат исследования свидетельствовал в пользу комбинирования эптифибатида и высокой нагрузочной дозы клопидогреля, однако, следует учитывать, что он относился к редкой ситуации, когда клопидогрель применялся уже после имплантации стента. Свидетельств же целесообразности введения эптифибатида больным, заблаговременно принявшим 600 мг клопидогреля, пока нет.

Место эптифибатида в лечении больных КБС. Рекомендации авторитетных обществ кардиологов.

Руководства по чрескожным коронарным вмешательствам.

Руководство по ЧКВ АКК, ААС[‡] не выделяет какой либо из трех ингибиторов гликопротеинов 2b/3a, и содержит упоминание класса, сопровождаемое перечислением препаратов по алфавиту [16][16].

Рекомендация класса А сформулирована следующим образом: «У больных НС/ИМБПST, подвергаемых ЧКВ без использования клопидогреля, должен быть применен ингибитор ГП 2b/3a (абциксимаб, эптифибатид, или тирофибан)». Причем отмечено, что приемлемо введение ингибитора ГП 2b/3a как до диагностической ангиографии, так и непосредственно перед лечебной процедурой.

У больных НС/ИМБПST введение ингибитора ГП 2b/3а рекомендовано и при ЧКВ, проводимых с использованием клопидогреля, но эта рекомендация относится к классу IIa.

К этому же классу отнесена рекомендация применять один из ингибиторов ГП 2b/3а при плановых («элективных») процедурах ЧКВ с имплантацией стентов (уровень убедительности В).

Использование эптифибатида допускается и у больных острым коронарным синдромом с подъемами сегмента ST, в лечении которых применяется ЧКВ (однако предпочтительным в этих случаях – рекомендация IIa – признан абциксимаб) [ ].

Согласно Руководству Европейского Кардиологического Общества по ЧКВ ингибиторы ГП 2b/3а целесообразно использовать в связи с ЧКВ при высоком тромботическом риске, в том числе и при процедурах у больных стабильной стенокардией [17][17]. У этих больных к признакам высокого риска отнесены наличие видимого тромба, закрытие сосуда во время процедуры или его угроза, сложные стенозы, медленное заполнение сосуда после устранения стеноза (класс рекомендации IIa C).

Руководства по острому коронарному синдрому без подъемов сегмента ST.

Руководство АКК и ААС содержит очевидную рекомендацию класса 1, относящуюся к больным, у которых предполагается выполнение ЧКВ. «Антагонист ГП 2b/3a тромбоцитов должен быть применен в дополнение к аспирину и гепарину у больных, у которых планируется катетеризация сердца и ЧКВ» [11]. Однако эта рекомендация содержит оговорку «Антагонист ГП 2b/3a может быть применен непосредственно перед ЧКВ (уровень убедительности А)».

Непосредственно эптифибатида касается рекомендация класса IIA[§] о применении препаратов группы антагонистов ГП 2b/3a вне связи с инвазивными вмешательствами. «Эптифибатид или тирофибан должен применяться в дополнение к аспирину и низкомолекулярному или нефракционированному гепарину у больных с продолжающейся ишемией, повышенным уровнем тропонинов или с другими характеристиками высокого риска, у которых применение инвазивной стратегии не планируется (уровень убедительности А)» [11]. Эта рекомендация практически дословно повторена в соответствующем Российском документе [18][18].

Рекомендации Американских обществ упоминают и возможность использования эптифибатида (так же как и тирофибана) у больных без признаков продолжающейся ишемии и других признаков высокого риска в случаях, когда не планируется инвазивное вмешательство. Но это положение отнесено ко IIb классу[**].

Руководство Европейского Кардиологического Общества безусловно рекомендует «лечение блокатором ГП 2b/3a у всех больных ОКС, подвергаемых ЧКВ (уровень убедительности А)». [19][19] Причем отмечено, что инфузия эптифибатида (и тирофибана) должна продолжаться 24 часа после процедуры. Кроме того, в руководстве есть следующее положение «Лечение блокатором ГП 2b/3a рецепторов в дополнение к аспирину и низкомолекулярному гепарину, применяемому в дозе, учитывающей вес больного, должно предусматриваться у всех больных, с острым коронарным синдромом и повышенным уровнем тропонина Т или I, у которых планируется ранняя реваскуляризация (уровень убедительности А)» [19].

Таким образом, в Европейском руководстве по ОКС БПST 2002 года в отличие от руководства АКК/ААС нет рекомендации использовать препарат группы антагонистов ГП 2b/3a вне связи с ЧКВ.

Руководство Российского Кардиологического Общества содержит рекомендацию «применить внутривенную инфузию препарата из группы антагонистов гликопротеинов 2b/3a тромбоцитов (тирофибана или эптифибатида)» у «больных с высоким непосредственным риском смерти или развития инфаркта миокарда по результатам начального наблюдения (8-12 часов)» [18]. К характеристикам высокого риска согласно Российскому документу относятся следующие: а) повторные эпизоды ишемии миокарда (либо повторяющаяся боль, либо динамика сегмента ST, особенно депрессии или преходящие подъемы сегмента ST); б) ранняя постинфарктная стенокардия; в) повышение содержания тропонинов (I или T) или МВ КФК в крови; г) развитие гемодинамической нестабильности (гипотензия, признаки застойной сердечной недостаточности) за период наблюдения; д) серьезные нарушения ритма (повторные эпизоды желудочковой тахикардии, фибрилляция желудочков); з) изменения ЭКГ, которые не позволяют оценить (выявить) отклонения сегмента ST; е) сахарный диабет. Однако в Российских рекомендациях есть существенная оговорка: применить эптифибатид (или тирофибан) «при его наличии». С одной стороны эта оговорка обусловлена учитывающая высокой стоимостью препаратов, с другой – все же недостаточной убедительностью свидетельств их эффективности вне инвазивных вмешательств. Тем более, что основным добавлением к аспирину, активно рекомендуемым Российским документом, является клопидогрель. В PURSUIT, данные которого, как уже отмечалось, являются обоснованием использования эптифибатида при ОКСБПST, клопидогрель как средство длительного лечения вне связи с ЧКВ еще не использовался.

Литература

1.      Coller B.S. Blockade of platelet GPIIb/IIIa receptors as an antithrombotic strategy. Circulation 1995; 92: 2373-2380.

2.      Coller B.S., Scudder L.E., Beer J., Gold H.K., Folts J.D., Cavagnaro J., Jordan R., Wagner C., Iuliucci J., Knight D., et al. Monoclonal antibodies to platelet glycoprotein IIb/IIIa as antithrombotic agents. Ann N Y Acad Sci 1991 614: 193-213.

3.      Coller B.S. Potential non-glycoprotein IIb/IIIa effects of abciximab. Am Heart J 1999;138:S1-S5.

4.      Tcheng J.E. Differences among parenteral platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors and implications for treatment. Am J Cardol 1999; 83: 7E-11E

5.      The PURSUIT trial investigators. Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 1998; 339: 436-443.

6.      The ESPRIT investigators. Novel dosing regimen of eptifibatide in planned coronary stent implantation (ESPRIT): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2000; 356: 2037-2044.

7.      Boersma E., Harrington R.A., Moliterno D.J., et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes: a meta-analysis of all major randomised clinical trials. Lancet 2002; 359: 189-198.

8.      Kleiman N.S., Lincoff A.M., Flaker G.C., et al., for the PURSUIT Investigators. Early Percutaneous Coronary Intervention, Platelet Inhibition With Eptifibatide, and Clinical Outcomes in Patients With Acute Coronary Syndromes. Circulation 2000; 101: 751-757.

9.      Goodman S.G., Fitchett D., Armstrong P.W., et al. for the Integrilin and Enoxaparin Randomized Assessment of Acute Coronary Syndrome Treatment (INTERACT) Trial Investigators Randomized Evaluation of the Safety and Efficacy of Enoxaparin Versus Unfractionated Heparin in High-Risk Patients With Non–ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes Receiving the Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitor Eptifibatide. Circulation 2003; 107: 238-244.

10.   Fitchett D.H., Langer A., Armstrong P.W., et al.; INTERACT Trial Long-Term Follow-Up Investigators. Randomized evaluation of the efficacy of enoxaparin versus unfractionated heparin in high-risk patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes receiving the glycoprotein IIb/IIIa inhibitor eptifibatide. Long-term results of the Integrilin and Enoxaparin Randomized Assessment of Acute Coronary Syndrome Treatment (INTERACT) trial. Am Heart J 2006; 151: 373-379.

11.   Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, Califf RM, Cheitlin MD, Hochman JS, Jones RH, Kereiakes D, Kupersmith J, Levin TN, Pepine CJ, Schaeffer JW, Smith EE III, Steward DE, Theroux P. ACC/AHA guideline update for the management of patients with unstable angina and non–ST-segment elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina). 2002. Available at: http://www.acc.org/clinical/guidelines/unstable/unstable.pdf.  ..\..\..\..\Guidelines\UA-Guid-US\UA-US-Rvis_2002\UA_update-2002.pdf.

12.   Batchelor W.B., Tolleson T.R., Yao Huang, et al. Randomized COMparison of Platelet Inhibition With Abciximab, TiRofiban and Eptifibatide During Percutaneous Coronary Intervention in Acute Coronary Syndromes. The COMPARE Trial. Circulation 2002; 106: 1470-1476.

13.   O’Shea J.C., Hafley G.E., Greenberg S., et al. for the ESPRIT Investigators. Platelet glycoprotein IIb/IIIa integrin blockade with eptifibatide in coronary stent intervention. The ESPRIT trial: A randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 2468-2473.

14.   O’Shea J.C., Buller C.E., MD; Cantor W.J. et al for the ESPRIT Investigators. Long-term Efficacy of Platelet Glycoprotein IIb/IIIa Integrin Blockade With Eptifibatide in Coronary Stent Intervention. JAMA 2002; 287: 618-621.

15.   Gurbel P.A., Bliden K.P., B.S.; Zaman K.A., et al. Clopidogrel Loading With Eptifibatide to Arrest the Reactivity of Platelets Results of the Clopidogrel Loading With Eptifibatide to Arrest the Reactivity of Platelets (CLEAR PLATELETS) Study. Circulation 2005; 111: 1153-1159.

16.   Smith SC Jr, Feldman TE, Hirshfeld JW Jr, Jacobs AK, Kern MJ, King SB III, Morrison DA, O’Neill WW, Schaff HV, Whitlow PL, Williams DO. ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention). American Heart Association Web Site. Available at: http://www.americanheart.org.

17.   The task force for percutaneous coronary interventions of the European Society of Cardiology. Guidelines for percutaneous coronary interventions. Eur Heart J 2005; 26: 804-847.

18.   Всероссийское научное общество кардиологов. Рекомендации по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ. Кардиология 2004, №4. Приложение.

19.   Bertrand M.E., Simoons M.L., Fox K.A.A., Wallentin L.C., Hamm C.W., McFadden E., De Feyter P.J., Specchia G., Ruzyllo W. Management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. The Task Force on the Management of Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2002; 23: 1809–1840.



[*] Подготовлено по заказу журнала «Клиническая фармакология и терапия».

[†] Такое или большее подавление является необходимым условием для проявления клинического действия ингибиторв ГП2b/3a.

[‡] АКК – Американская Коллегия Кардиологов, ААС – Американская Ассоциация Сердца.

[§] Состояния, для которых имеются противоречивые данные или расхождения мнений о полезности/эффективности метода лечения. Однако данные и мнения в пользу того, что метод полезен и эффективен признаются более весомыми.

[**] Более весомыми признаются данные и мнения в пользу того, что метод не полезен и не эффективен. 



[1] Coller B.S. Blockade of platelet GPIIb/IIIa receptors as an antithrombotic strategy. Circulation 1995; 92: 2373-2380.

[2] Coller B.S., Scudder L.E., Beer J., Gold H.K., Folts J.D., Cavagnaro J., Jordan R., Wagner C., Iuliucci J., Knight D., et al. Monoclonal antibodies to platelet glycoprotein IIb/IIIa as antithrombotic agents. Ann N Y Acad Sci 1991 614: 193-213.

[3] Coller B.S. Potential non-glycoprotein IIb/IIIa effects of abciximab. Am Heart J 1999;138:S1-S5.

[4] Tcheng J.E. Differences among parenteral platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors and implications for treatment. Am J Cardol 1999; 83: 7E-11E

[5] The PURSUIT trial investigators. Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 1998; 339: 436-443.

[6] The ESPRIT investigators. Novel dosing regimen of eptifibatide in planned coronary stent implantation (ESPRIT): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2000; 356: 2037-2044.

[7] Boersma E., Harrington R.A., Moliterno D.J., et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes: a meta-analysis of all major randomised clinical trials. Lancet 2002; 359: 189-198.

[8] Kleiman N.S., Lincoff A.M., Flaker G.C., et al., for the PURSUIT Investigators. Early Percutaneous Coronary Intervention, Platelet Inhibition With Eptifibatide, and Clinical Outcomes in Patients With Acute Coronary Syndromes. Circulation 2000; 101: 751-757.

[9] Goodman S.G., Fitchett D., Armstrong P.W., et al. for the Integrilin and Enoxaparin Randomized Assessment of Acute Coronary Syndrome Treatment (INTERACT) Trial Investigators Randomized Evaluation of the Safety and Efficacy of Enoxaparin Versus Unfractionated Heparin in High-Risk Patients With Non–ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes Receiving the Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitor Eptifibatide. Circulation 2003; 107: 238-244.

[10] Fitchett D.H., Langer A., Armstrong P.W., et al.; INTERACT Trial Long-Term Follow-Up Investigators. Randomized evaluation of the efficacy of enoxaparin versus unfractionated heparin in high-risk patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes receiving the glycoprotein IIb/IIIa inhibitor eptifibatide. Long-term results of the Integrilin and Enoxaparin Randomized Assessment of Acute Coronary Syndrome Treatment (INTERACT) trial. Am Heart J 2006; 151: 373-379.

[11] Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, Califf RM, Cheitlin MD, Hochman JS, Jones RH, Kereiakes D, Kupersmith J, Levin TN, Pepine CJ, Schaeffer JW, Smith EE III, Steward DE, Theroux P. ACC/AHA guideline update for the management of patients with unstable angina and non–ST-segment elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina). 2002. Available at: http://www.acc.org/clinical/guidelines/unstable/unstable.pdf.  ..\..\..\..\Guidelines\UA-Guid-US\UA-US-Rvis_2002\UA_update-2002.pdf.

[12] Batchelor W.B., Tolleson T.R., Yao Huang, et al. Randomized COMparison of Platelet Inhibition With Abciximab, TiRofiban and Eptifibatide During Percutaneous Coronary Intervention in Acute Coronary Syndromes. The COMPARE Trial. Circulation 2002; 106: 1470-1476.

[13] O’Shea J.C., Hafley G.E., Greenberg S., et al. for the ESPRIT Investigators. Platelet glycoprotein IIb/IIIa integrin blockade with eptifibatide in coronary stent intervention. The ESPRIT trial: A randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 2468-2473.

[14] O’Shea J.C., Buller C.E., MD; Cantor W.J. et al for the ESPRIT Investigators. Long-term Efficacy of Platelet Glycoprotein IIb/IIIa Integrin Blockade With Eptifibatide in Coronary Stent Intervention. JAMA 2002; 287: 618-621.

[15] Gurbel P.A., Bliden K.P., B.S.; Zaman K.A., et al. Clopidogrel Loading With Eptifibatide to Arrest the Reactivity of Platelets Results of the Clopidogrel Loading With Eptifibatide to Arrest the Reactivity of Platelets (CLEAR PLATELETS) Study. Circulation 2005; 111: 1153-1159.

[16] Smith SC Jr, Feldman TE, Hirshfeld JW Jr, Jacobs AK, Kern MJ, King SB III, Morrison DA, O’Neill WW, Schaff HV, Whitlow PL, Williams DO. ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention). American Heart Association Web Site. Available at: http://www.americanheart.org.

[17] The task force for percutaneous coronary interventions of the European Society of Cardiology. Guidelines for percutaneous coronary interventions. Eur Heart J 2005; 26: 804-847.

[18] Всероссийское научное общество кардиологов. Рекомендации по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ. Кардиология 2004, №4. Приложение.

[19] Bertrand M.E., Simoons M.L., Fox K.A.A., Wallentin L.C., Hamm C.W., McFadden E., De Feyter P.J., Specchia G., Ruzyllo W. Management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. The Task Force on the Management of Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2002; 23: 1809–1840.