Образовательная статья

Применение только эстрогена в отличие от его комбинации с прогестином увеличивает риск не коронарной болезни сердца,а инсульта.

Estrogen Alone Contrary to Its Combination With Progestin Elevates Risk of Stroke but not of Coronary Heart Disease.

Н.А. Грацианский

Опубликованы результаты изучения изолированного применения эстрогена в рамках Инициативы Здоровье Женщин. Статья, содержащая данные этой ветви исследования возможной роли гормональной заместительной терапии (ГЗТ) в первичной профилактике хронических заболеваний женщин, называется "Эффекты конъюгированных лошадиных эстрогенов у женщин в постменопаузе, перенесших гистероэктомию. Рандомизированное контролированное исследование Инициативы Здоровье Женщин" [1]. Далее следует перевод резюме этой статьи.

" Контекст. Несмотря на десятилетия применения и изучения, роль использования только эстрогенов в предупреждении хронических заболеваний у женщин в постменопаузе остается не ясной.

Цель. Оценить влияние гормональной терапии постменопаузы, наиболее часто используемой в США, на частоты возникновения основных заболеваний.

План, места проведения и участники.Рандомизированное двойное слепое плацебо контролированное исследование по профилактике заболеваний (компонент Инициативы Здоровье Женщин "только эстроген") проводилось в 40 клинических центрах США, начиная с 1993 года. Включено 10739 женщин в постменопаузе в возрасте 50-79 лет ранее перенесших гистероэктомию. Представители расовых или этнических меньшинств составили 23% общего числа включенных.

Вмешательство. Женщины были в случайном порядке распределены к приему 0.625 мг/сут конъюгированных лошадиных эстрогенов (КЛЭ) или плацебо.

Основные регистрируемые исходы. Первичным исходом была частота возникновения коронарной болезни сердца (инфаркт миокарда, не приведший к смерти - нефатальный, или смерть от коронарной болезни сердца (КБС). Частота возникновения инвазивного рака молочной железы была первичной характеристикой безопасности. Характеристикой общего эффекта был глобальный индекс риска и пользы вмешательства. При расчете этого индекса учитывали как первичные показатели (КБС и рак молочной железы) так и инсульты, эмболии в легкие, рак толстой или прямой кишки, переломы бедер, и случаи смерти.

Результаты. В феврале 2004 года после рассмотрения данных на 30 ноября 2003 года Национальный Институт Здоровья принял решение прекратить фазу вмешательства исследования.

Оценки отношений рисков (95% доверительные интервалы) между КЛЭ и плацебо для основных клинических исходов, зарегистрированных к 29 февраля 2004 года (средняя длительность наблюдения 6.8 лет), были следующими (см также табл. 1): КБС - 0.91 (0.75-1.12), всего 376 случаев; рак молочной железы - 0.77 (0.59-1.01), 218 случаев; инсульт - 1.39 (1.10-1.77), 276 случаев; легочная эмболия - 1.34 (0.87-2.06), 85 случаев; рак толстой и прямой кишки - 1.08 (0.75-1.55), 119 случаев; переломы бедра - 0.61 (0.41-0.91), 102 случая.

Соответствующие результаты для составных (сложных) исходов: все сердечно-сосудистые заболевания - 1.12 (1.01-1.24), все случаи рака - 0.93 (0.81-1.07), все переломы - 0.70 (0.63-0.79), все случаи смерти (смерти от всех причин) - 1.04 (0.88-1.22); глобальный индекс - 1.01 (0.91-1.12). Результаты для исходов, на которые КЛЭ оказали статистически значимое влияние, в абсолютных цифрах выражаются следующим образом. Инсульты: абсолютный избыточный риск от КЛЭ - 12 дополнительных инсультов на 10000 человеко-лет. Переломы бедра: абсолютное уменьшение риска в связи с применением КЛЭ - 6 переломов бедер на 10000 человеко-лет. Абсолютный избыточный риск всех (любого из) событий, учитывавшихся в глобальном индексе, - 2 события на 10000 человеко-лет, но это увеличение риска не было статистически достоверным.

Заключение. У женщин, перенесших гистеректомию, использование КЛЭ на протяжении в среднем 6.8 лет увеличивает риск инсульта, уменьшает риск перелома бедра и не оказывает влияния на частоту возникновения КБС. Возможное уменьшение риска рака молочной железы требует дальнейшего изучения. Общая "нагрузка" осложнениями возникающих заболеваний [общее число регистрировавшихся событий, обусловленных возникающими заболеваниями] была одинаковой в группах КЛЭ и плацебо. Это указывает на отсутствие пользы от вмешательства. Таким образом, КЛЭ не следует рекомендовать для профилактики (предупреждения) хронических заболеваний у женщин в периоде постменопаузы".

История применения гормональной заместительной терапии (ГЗТ) постменопаузы превышает 60 лет. Сейчас к более или менее определенным положительным эффектам этого вмешательства относят только уменьшение неприятных вазомоторных симптомов и явлений атрофии влагалища. В свое время крупные несравнительные исследования, основанные на наблюдении за большими группами принимавших и не принимавших эстрогены женщин, позволили предположить, что ГЗТ существенно (на 30-50%) уменьшает риск возникновения коронарной болезни сердца и ее осложнений (подробнее см. [2]). В этих исследованиях применялся в основном эстроген, не "уравновешенный" прогестином. Позже выяснилось, что использование только эстрогена увеличивает риск рака эндометрия, и по этой причине оно было признано неприемлемым у женщин с сохраненной маткой [3]. Довольно давно было высказано предположение, что благоприятное профилактическое действие ГЗТ на самом деле является следствие отбора здоровых женщин: следящие за своим здоровьем состоятельные женщины принимали эстрогены, тогда как не следящие, и/или имеющие какие-то противопоказания, и/или низкий доход - не принимали [4, 5]. Однако отсутствие рандомизированных исследований долгое время не позволяло сделать окончательное научно обоснованное заключение о соотношении между различными видами ГЗТ и развитием хронических заболеваний, в частности коронарной болезни сердца, и их осложнений.

Данные эпидемиологических наблюдений, явившиеся основой представлений о благоприятном действии ГЗТ в отношении предупреждения атеросклеротических заболеваний, получены преимущественно в США, где используются конъюгированные лошадиные эстрогены (КЛЭ). Соответственно все, что известно о профилактической роли ГЗТ, относилось только к ее конкретной форме, эстрогеновым компонентом которой являлись КЛЭ.

Из вступления публикации.
Национальный Институт Здоровья США в рамках Инициативы Здоровье Женщин (Women Health Initiative - WHI) предпринял 2 крупных параллельных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролированных клинических исследования гормональной заместительной терапии. Целью этих исследований был ответ на вопрос, уменьшит ли частоту возникновения сердечно-сосудистых событий у в основном здоровых женщин в постменопаузе применение эстрогена в комбинации с прогестином (медроксипрогестерн ацетатом - МПА) или только одного эстрогена (у женщин, перенесших удаление матки).

Испытание профилактического действия комбинации эстроген плюс прогестин было остановлено в июле 2002 года после наблюдения в течение 5.2 лет (в среднем) [6, 7]. Это было сделано в связи с тем, что общий вред (риск) для здоровья от изучаемого вмешательства превзошел его пользу. У женщин, распределенных в группу активного лечения эстрогеном и прогестином, оказались более высокими частоты КБС, инсультов, венозных тромбоэмболий. Возросла у них (в сравнении с группой плацебо) и частота рака молочной железы. В то же время заболеваемость раком толстой и прямой кишки, частоты переломов бедра и других переломов в группе вмешательства оказались меньшими (табл. 2).

Отсутствие пользы от комбинации эстроген-прогестин в отношении вторичной профилактики осложнений КБС продемонстрировано в испытании HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study - Исследование Сердце и замещение эстрогеном и прогестином), в котором изучалось действие КЛЭ и МПА у женщин в менопаузе, уже имеющих это заболевание [8].

Характеристики включенных женщин.Включались женщины в возрасте 50-79 лет, перенесшие гистероэктомию (поэтому состояние рассматривалось как постменопауза), предполагавшие не менять место жительства в течение ближайших 3 лет, и имевшие низкий риск серьезных заболеваний с ожидаемой продолжительностью жизни менее 3 лет. Не включались женщины, перенесшие рак молочной железы (или другую форму рака в предшествующие 10 лет), а также те, у кого лечащие врачи считали проведение ГЗТ показанным в связи с какой-то медицинской проблемой (например, остеопорозом, неприятными симптомами менопаузы). После появления в 1997 году соответствующих данных испытания HERS [9] перестали включать женщин, перенесших венозные тромбоэмболии.

Результаты.

Между 1993 и 1998 гг. рандомизировано 10379 женщин (5310 - в группу КЛЭ, 5429 - в группу плацебо). Средний период наблюдения составил 6.8 лет (от 5.7 до 10.7 лет). К концу этого периода выбыли, были утеряны для наблюдения или не сообщали о себе более 18 месяцев 5.2%

К моменту прекращения исследования 53.8% женщин уже перестали применять изучаемое средство. Частоты прекращений приема лекарства (выпадений из исследования) не различались между группами. С другой стороны, некоторые женщины по совету врача, к которому они обращались вне исследования, начали использовать ГЗТ. В группе эстрогена таких женщин было 5.7%, в группе плацебо - 9.1%.

Изменения уровней липидов. В подгруппе, составившей 8.6% от всех женщин, в исходном состоянии и через 1 год применения вмешательства (КЛЭ или плацебо) были определены уровни липидов (рис. 1). В группе эстрогена по сравнению с группой плацебо отмечены более выраженное снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (соответственно -13,7% и -1%, р<0.001), и повышение холестерина липопротеинов высокой плотности (соответственно +15.1% и +1.1%, р<0.001). Общий холестерин снизился не намного и одинаково в обеих группах (-2.3 и -1.4%, р=0.41). В группе КЛЭ отмечено существенное повышение уровня триглицеридов, оно было гораздо более выраженным, чем в группе плацебо (соответственно +23 и +3%, р<0.001).

Клинические результаты (табл. 1).

Коронарная болезнь сердца. Основной целью испытания было выявление связи между применения эстрогена и развитием КБС. Соответственно первичным исходом в нем была частота коронарной болезни сердца. Эта частота в группе КЛЭ составила 49, в группе плацебо - 54 на 10000 человеко-лет (различие в 9% статистически недостоверно). В группе эстрогена оказалась существенно большей (на 39%, р=0.007) частота возникновения инсультов. Увеличение частоты инсультов в группе вмешательства к 14-му промежуточному анализу данных превысило заранее установленный предел для частоты возникновения нежелательного события, что и явилось одним из важных оснований для прекращения исследования. Кроме того, применение КЛЭ ассоциировалось с повышением риска венозных тромбоэмболий (табл. 1).

Рак. Первичный исход , характеризующий безопасность вмешательства - инвазивный рак молочной железы - на 23% реже отмечался в группе КЛЭ, в которой его частота составила 26 на 10000 человеко-лет (в группе плацебо - 33), однако это различие не достигло статистической достоверности (р=0.06). Разницы между группами в частотах возникновения рака толстой или прямой кишки, рака любой локализации (табл.1) не было.

Переломы. Частоты возникновения переломов бедра и позвоночника были достоверно меньшими в группе КЛЭ, но небольшими по абсолютной величине. Однако общая частота остеопоротических переломов была довольно высокой, а ее снижение в группе эстрогена - значительным (139 и 195 на 10000 человеко-лет соответственно в группах КЛЭ и плацебо, р<0.001).

Глобальный индекс риска и пользы для здоровья был одинаковым в обеих группах.

Анализ результатов у женщин, получавших предписанное протоколом вме-шательство, был проведен для оценки возможного влияния на окончательный результат большой доли прекративших прием КЛЭ или плацебо. По его данным выраженность различий, выявленных при анализе "по намерению лечить", только увеличилась. Отношение рисков для инсульта, легочной эмболии выросло соответственно до 1.74 и 1.99. Выраженным стало превышение смертности от всех причин у получавших эстроген (ОР 1.26). Увеличилось и уменьшение риска рака молочной железы (ОР 0.65), перелома бедра (ОР 0.48). Отношения рисков для КБС и глобального индекса остались без изменений.

Из обсуждения, комментарии.

Исследование было достаточно крупным, чтобы выявить даже умеренное положительноее действие эстрогена на КБС, переломы бедра и, при более длинном сроке наблюдения, рак молочной железы. Однако оно показало, что КЛЭ увеличивает риск инсульта, и не влияет на частоту возникновения КБС и общую смертность. Этот результат противоречит данным эпидемиологических исследований, в которых осуществлялось наблюдение за большими группами женщин. Интересно также, что он получен, несмотря на произошедшие благоприятные изменения уровней липидов (рис. 1).

Результат применения только эстрогена несколько отличается и от результатов двух предшествовавших испытаний комбинированной ГЗТ (эстроген плюс прогестин) [10]. В этих испытаниях риск КБС достоверно повышался на протяжении первого года лечения [6, 8]. Соответственно, наиболее вероятно, что эти отличия объясняются действием прогестина. Включение же последнего в ГЗТ у женщин с сохраненной маткой неизбежно.

Постоянными, "воспроизводимыми" при любом типе ГЗТ и исходном материал, оказались данные в отношении инсульта (табл. 2 [10]).

Основное заключение.

Проведенное исследование не выявило пользы от применения "неуравновешенных" КЛЭ в отношении предупреждения хронических заболеваний у женщин в постменопаузе (после удаления матки). Поэтому его данные свидетельствуют о нецелесообразности использования с профилактической целью и этого вида ГЗТ.

Практическая рекомендация о применении ГЗТ.

Согласно мнению авторов аннотируемой публикации и комментария к ней [1, 10] отношение к ГЗТ у женщин в периоде постменопаузы сейчас должно определяться положениями Администрации по пищевым продуктам и лекарствам (АППЛ-FDA) США, содержащимися в рекомендательном письме этой организации об увеличении случаев деменции при применении ГЗТ (проблема [11] в этой заметке не рассматривается). "Эстроген и комбинированные препараты (эстроген плюс прогестин) эффективны для лечения умеренных и тяжелых приливов и ночных потов, умеренной и тяжелой сухости влагалища … и предупреждения обусловленного менопаузой остеопороза. Если эти средства прописываются в связи с влагалищными симптомами, следует использовать местные препараты. Если они прописываются из-за остеопороза, его риск должен быть значительным, а лечение не эстрогенами - неподходящим… . Если врач решает, что женщине показана гормональная терапия, [эту терапию] следует использовать в самых низких эффективных дозах и в течение самого короткого времени, достаточного для достижения целей лечения" [12].

Литература и другие источники
  1. The Women's Health Initiative Steering Committee. Effects of Conjugated Equine Estrogen in Postmenopausal Women With Hysterectomy. The Women's Health Initiative Randomized Controlled Trial. JAMA 2004; 291: 1701-1712.
  2. Грацианский Н.А. Заместительная терапия эстрогенами в менопаузе: реальный метод первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у женщин или только интересная тема для обсуждения? Клин Фарм Терап 1994; 3(№3): 30-39.
  3. Grady D, Gebretsadik T, Kerlikowske K, Ernster V, Petitti D. Hormone replacement therapy and endometrial cancer risk: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1995; 85: 304-313.
  4. Barrett-Connor E. Postmenopausal estrogen and prevention bias. Ann Intern Med 1991; 115: 455-456.
  5. Грацианский Н.А. Гормональная заместительная терапия у женщин в периоде постменопаузы и сердечно-сосудистые заболевания. Труды РНК "Человек и Лекар-ство", Москва, Геотар Медицина, 1999. с.208-223.
  6. Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002; 288: 321-333.
  7. Грацианский Н.А. Гормональная заместительная терапия у женщин в постменопаузе не предупреждает развития КБС и связана с увеличением риска для здоровья в целом. Окончательные результаты исследования эффективности гормональной заместительной терапии в первичной профилактике в рамках "Инициативы Здоровье Женщин" и данные некоторых других исследований. Кардиология 2003; 43 (№9): 77-79.
  8. Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA. 1998; 280: 605-613.
  9. Grady D, Hulley SB, Furberg C. Venous thromboembolic events associated with hormone replacement therapy [letter]. JAMA 1997; 278: 477.
  10. Hulley S.B., Grady D. The WHI Estrogen-Alone Trial. Do Things Look Any Better? JAMA 2004; 291: 1769- 1771.
  11. Shumaker S.A., Legault C., Rapp S.R., et al., for the WHIMS Investigators. Estrogen Plus Progestin and the Incidence of Dementia and Mild Cognitive Impairment in Postmenopausal Women. The Women's Health Initiative Memory Study: A Randomized Controlled Trial. JAMA 2003; 289: 2651-2662.
  12. FDA News Release. FDA updates hormone therapy information for postmenopausal women. February 10, 2004. Available at: www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2004/NEW01022.html. Accessed May 2, 2004.
Таблица 1.
Клинические исходы в группах (согласно рандомизации, т.е. по намерению лечить) [1].

Исходы КЛЭ (n=5310) Плацебо (n=5429) Отношение рисков* 95% ДИ
n (% в год)
Сердечно-сосудистые заболевания 1  
КБС 177 (0.49) 199 (0.54) 0.910.75-1.12
Смерти от КБС 54 (0.15)59 (0.16) 0.94 0.65-1.36
Нефатальные ИМ 132 (0.37)153 (0.41) 0.89 0.70-1.12
Инсульты 158 (0.44)158 (0.44) 1.391.10-1.77
Фатальные 15 (0.04) 14 (0.04) 1.13 0.54-2.34
Нефатальные 114 (0.32) 85 (0.23) 1.39 1.05-1.84
Венозные тромбоэмболии 101 (0.28) 78 (0.21) 1.33 0.99-1.79
Тромбоз глубоких вен 77 (0.21) 54 (0.15) 1.47 1.04-2.08
Эмболии в легкие 48 (0.13) 37 (0.10) 1.34 0.87-2.06
Все сердечно-сосудистые заболевания 811 (2.25) 746 (2.01) 1.12 1.01-1.24
Рак  
Инвазивный молочной железы 94 (0.26) 124 (0.33) 0.77 0.59-1.01
Толстой и прямой кишки 61 (0.17) 58 (0.16) 1.08 0.75-1.55
Все случаи рака 372 (1.03) 408 (1.10) 0.93 0.81-1.07
Переломы  
Бедра 38 (0.11) 64 (0.17) 0.61 0.41-0.91
Позвоночника 39 (0.11) 64 (0.17) 0.62 0.42-0.93
Все переломы 503 (1.39) 724 (1.95) 0.70 0.63-0.79
Смерти  
От других причин 2 193 (0.53) 185 (0.50) 1.08 0.88-1.32
Все 291 (0.81) 289 (0.78) 1.04 0.88-1.22
Глобальный индекс 3 692 (1.92) 705 (1.90) 1.01 0.91-1.12
    Примечения:
  1. КБС включает острые инфаркты миокарда (ИМ),требовавшие госпитализации, "немые" ИМ, диагностированные по сериям ЭКГ, и случаи коронарной смерти. Все сердечно-сосудистые за-болевания включают в себя события, требовавшие госпитализации или произошедшие во время госпитализации (кроме части случаев венозных тромбоэмболий).
  2. Смерти кроме случаев смерти от рака молочной железы, толстой или прямой кишки, от опре-деленной или вероятной КБС, легочной эмболии или заболевания мозговых сосудов.
  3. Глобальный индекс включает в себя первое из следующих событий: КБС, инсульт, эмболия в легкие, рак молочной железы, рак толстой или прямой кишки, перелом бедра, или смерть от других причин.

Таблица 2.
Отношения рисков возникновения неблагоприятных событий в исследованиях гормональной заместительной терапии [5].

Клиническое событиеОтношение рисков (95% доверительный интервал)
HERS (Эстроген + Прогестин) [9]WHI (Эстроген + Прогестин) [6]WHI (Только эстроген) [1]
События - осложнения КБС0.99 (0.80-1.22)1.29 (1.02-1.63)0.91 (0.75-1.12)
Инсульт 1.23 (0.89-1.70)1.41 (1.07-1.85)1.39 (1.10-1.77)
Легочная эмболия 2.79 (0.89-8.75)1.41 (1.07-1.85)1.34 (0.87-2.06)
Рак молочной железы 1.30 (0.77-2.19)1.26 (1.00-1.59)0.77 (0.59-1.01)
Рак толстой/прямой кишки 0.69 (0.32-1.49)0.63 (0.43-0.92)1.08 (0.75-1.55)
Перелом бедра 1.10 (0.49-2.50)0.66 (0.45-0.98)0.61 (0.41-0.91)
Смерть 1.08 (0.84-1.38)0.98 (0.82-1.18)1.04 (0.88-1.22)
Глобальный индекс -1.15 (1.03-1.28)1.01 (0.91-1.12)
    Примечения:
  1. HERS - Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (Исследование Сердце и замещение эстрогеном и прогестином - исследование по вторичной профилактике КБС); WHI, Women's Health Initiative (Инициатива "Здоровье женщин);
  2. Данные получены при анализе по принципу "по намерению лечить". Количества первичных исходов - осложнений КБС (инфаркт миокарда и смерть от КБС) в 3-х исследованиях были близкими и в их отношении они имели сопоставимую мощность. Число других исходов в сравнительно небольшом по объему HERS было меньшим и поэтому полученные в нем отношения рисков менее точны.


Рис.1 Благоприятные изменения уровней холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) и холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛВП). ОХС - общий холестерин, ТГ - триглицериды