Эзетимайб – перспективный компонент комбинированной гиполипидемической терапии.

Н.А.Грацианский[1]

Центр атеросклероза НИИ Физико-химической медицины Росздрава

См. также [1], [2], [3], [4].

 

Современные руководства по предупреждению и лечению атеросклеротических заболеваний предлагают в качестве целевых довольно низкие уровни липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП). Основанием для этого, наряду с данными эпидемиологических исследований, явились итоги крупных рандомизированных испытаний статинов. Результаты последних из них, в которых было выполнено сравнение эффективности гиполипидемической терапии разной интенсивности, стали стимулом для формулирования новых целей терапии у больных коронарной болезнью сердца (КБС) и ее эквивалентами (диабет, клинические проявления внекоронарного атеросклероза) [1].

Достижение низких уровней ХС ЛНП оказывалось возможным в условиях контролированных испытаний, не включавших многих «реальных» пациентов, в том числе больных с очень высокими исходными уровнями липидов, у комбинированными дислипидемиями, с сопутствующими заболеваниями, например, с признаками изменений функции печени, людей, по тем или иным причинам не переносящих статины. Тем не менее, считается, что данные исследований, свидетельствующих о полезности достижения низких уровней ХС ЛНП, могут быть экстраполированы на всех потенциальных кандидатов на гиполипидемическую терапию, встречающихся в повседневной (реальной) медицинской практике. Однако у реальных больных на эффективность холестерин снижающей терапии влияют многие факторы, так или иначе затрудняющие достижение современных терапевтических целей.

Некоторые пути к увеличению эффективности гипохолестеринемических вмешательств.

Естественным методом увеличения гиполипидемического эффекта является использование более высоких доз имеющихся препаратов статинов. Однако здесь имеются некоторые ограничения. Гипохолестеринемическая активность флувастатина невелика и при применении высоких доз. Что касается правастатина, то о дозах, превышающих 40 мг/сут, практически ничего не известно. После испытания AtoZ cимвастатин в дозе 80 мг очевидно уже не будет широко применяться [2]. Незаслуженно полузабытый ловастатин высоко эффективен в дозе 80 мг/сут, но она изучалась в небольших исследованиях по оценке гипохолестеринемической активности, и о ее безопасности при длительном применение практически ничего не известно. Чрезвычайно высоко активен аторвастатин в дозе 80 мг. Безопасность этой дозы (и достигнутого с ее помощью выраженного снижения ХС ЛНП) продемонстрирована в крупных испытаниях (т.е. на тщательно подобранных пациентах). Однако она относительно редка в обычной повседневной практике профилактического применения гиполипидемической терапии, и неизвестно, насколько широко она может быть использована у реальных больных.

Другой напрашивающийся путь – внедрение новых статинов с более высокой гиполипидемической активностью. Однако после неудачи церивастатина, специфическая активность которого во много раз превосходила активность имевшихся к моменту его появления статинов (поэтому он применялся в во много раз меньших дозах), возникла определенная настороженность в отношении новых активных препаратов, в частности, розувастатина. Эта неудача породила проблему безопасности статинов, пришедшую на смену оказавшейся искусственной проблеме безопасности существенного снижения уровня холестерина в крови. Поэтому рекомендация широко использовать новый статин (в условиях наличия уже во многих отношениях хорошо зарекомендовавших себя лекарств этого класса) может быть дана только после доказательства отсутствия повышенного риска осложнений.

Третий путь – комбинированная терапия – применение двух или более препаратов с разным механизмом действия. Здесь можно вспомнить, что именно комбинация гиполипидемических лекарств – ловастатина и никотиновой кислоты, позволила впервые в испытании FATS продемонстрировать возможность регрессии атеросклеротических стенозов коронарных артерий и получить первые данные о благоприятном клиническом эффекте снижения ХСЛНП при КБС [3]. К настоящему времени сочетанная терапия используется преимущественно в двух случаях: при комбинированных гиперлипидемиях, когда для усиления влияния на триглицериды и холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛВП) к статину добавляется (с осторожностью !) фибрат или реже никотиновая кислота, и при тяжелых наследственных гиперхолестеринемиях, когда оправданы любые сочетания для достижения большего гипохолестеринемического действия.

В качестве второго гиполипидемического средства довольно давно предлагались секвестранты желчных кислот. Эти средства препятствуют всасыванию в тонком кишечнике содержащих холестерин желчных кислот – прерывают их энтеропеченочную рециркуляцию. В результате увеличивается требующий холестерина синтез новых желчных кислот, стимулируется экспрессия рецепторов к липопротеинам низкой плотности. Препараты секвестрантов желчных кислот (холестирамин, колестипол, колесевелам) сами по себе обладают умеренной гипохолестеринемической активностью. Их действие изучалось в крупных рандомизированных испытаниях, в некоторых исследованиях они добавлялись к основному изучаемому препарату, если его применение не позволяло достигнуть целевого для этого исследования уровня ХС ЛНП. Недостатки секвестрантов желчных кислот заключаются в неприятных желудочно-кишечных явлениях, во многих случаях препятствующих их использованию, и влияние на усвоение некоторых важных и распространенных лекарств, например, варфарина, дигоксина. Важным достоинством этих средств, которые не всасываются из кишечника, является отсутствие системного действия. Поэтому они могут использоваться у детей и беременных. К сожалению, в России секвестранты желчных кислот распространения не получили, а в настоящее время просто отсутствуют.

Сравнительно недавно в клиническую практику внедрено лекарство, также препятствующее всасыванию холестерина из кишечника – эзетимайб (рис.1). Его подробная характеристика уже была представлена в этом журнале [4].

Рис. 1. Абсорбция холестерина (ХС) в кишечнике и вероятное действие эзетимайба
 (по H.Bays и соавт. с изменениями).

МТР –  микросомальный протеин, переносящий (транспортирующий) триглицериды. ХМ – хиломикроны. АСАТ- ацетилкоэнзим А ацилтрансфераза. NPC1L1 - протеин, подобный протеину Ниманн-Пика С1. ABCG5, ABCG8 – АТФ связывающие кассетные переносчики, ответственные за выведение станолов.

О механизие действия эзетимайба.

Способность эзетимайба уменьшать захват холестерина из просвета кишечника, была обнаружена при поисках ингибиторов влияющего на образование эфиров холестерина фермента ацетил коэнзим А ацил трансферазы (АКАТ). Механизм действия эзетимайба довольно долго оставался предположительным. Сейчас установлено, что в абсорбции холестерина пищи важную роль играет протеин, подобный протеину Ниманн-Пика С1 (NPC1L1)[5]. Мыши с отсуствующим белком (NPC1L1-дефицитные мыши) характеризуются уменьшенной абсорбцией холестерина, которая уже больше не снижается после применения эзетимайба. Соответственно высказано предположение, что именно NPC1L1 обеспечивает абсорбцию стеролов, и в частности холестерина, на которую действует эзетимайб. Но так как до последнего времени связывание эзетимайба с NPC1L1 продемонстрировано не было, оставалось неясным, действительно ли он является молекулярной мишенью для этого лекарства [6]. Однако недавно появилось сообщение, согласно которому эзетимайб связывается с NPC1L1 на мембранах границы ворсинок и на эмбриональных клетках почки человека, экспрессирующих этот белок [7] . Косвенно на то, что действие эзетимайба зависит от NPC1L1, указывает обнаруженная связь между гиполипидемической эффективностью этого средства (различием в реакции ХС ЛНП у разных людей) и генетическим вариантом - гаплотипом - NPC1L1 [8] . Все же механизм действия эзетимайба не считается полностью раскрытым и не исключается, что в нем «участвуют и какие-то другие процессы» [9] .

Во многом именно появление эзетимайба стимулировало современный интерес к процессам абсорбции холестерина в тонком кишечнике и механизмам ее избирательности [6-10]. Другие, в частности растительные стеролы усваиваются плохо и накапливаются в крови только при редком заболевании фитостеролемии (см. ниже). Установлено, что в энтероцитах существуют  транспортные белки - АТФ связывающие кассетные переносчики ABCG5, ABCG8 – обеспечивающие активное выведение растительных стеролов обратно в просвет кишки (рис.1). Очевидно с какими-то ненормальностями этих переносчиков связано развитие фитостеролемии. Соотношение между активностью различных переносчиков холестерина из просвета кишки в клетку ее эпителия и обратно определяет эффективность абсорбции холестерина [10]. Эти переносчики потенциально являются объектом действия лекарств, первым представителем которых и стал эзетимайб.

Так как эзетимайб действует на избирательные механизмы абсорбции стеролов, он в отличие от секвестрантов желчных кислот не влияет на всасывание из кишечника и соответственно на уровень в крови никаких лекарств, которые обычно принимают люди с гиперхолестеринемией и/или атеросклеротическими заболеваниями сосудов [11] . Уровень эзетимайба (суммы эзетимайба и его активного метаболита эзетимайба-глюкоронида) в крови несколько повышают фибраты [11], но клиническое значение этого феномена пока неясно.

Гиполипидемические эффекты сочетания эзетимайба со статинами

Хотя собственная гипохолестеринемическая активность эзетимайба довольно велика (в среднем снижение ХС ЛНП составляет 18% [12]), она, конечно, существенно уступает активности статинов. Ситуации, когда применение статинов невозможно, достаточно редки и область монотерапии эзетимайбом узка. С самого начала это средство позиционировалось как компонент сочетанной терапии с лекарством, имеющим другой механизм действия, прежде всего с одним из статинов.

Таблица (см) заимствована из документа, посвященного использованию эзетимайба «для достижении целей снижения липопротеинов низкой плотности в клинической практике», подготовленного группой экспертов в Великобритании [13 ] . В ней приведены данные о проведенных испытаниях, в которых было установлено, что эзетимайб безусловно усиливает гипохолестеринемическое действие симвастатина, аторвастатина, ловастатина, правастатина и розувастатина [14-19]. Добавление эзетимайба к статину в некоторой дозе давало больший эффект, чем та же доза статина, и такой же или больший эффект, чем монотерапия удвоенной дозой статина. То же продемонстрировано на рис.2 [20] .

Таблица.

Исследования совместного применения эзетимайба и статинов [13].

Иссле-дование*

Пациенты

Исследуемый препарат

Результаты

Davidson и др., 2002
[14]

n= 668,

первичная гиперхолестерин-емия (ХСЛНП 3.8-6.5 ммоль/л, ТГ< 4.0 ммоль/л)

Эзетимайб 10 мг + симвастатин 10, 20, 40, 80 мг/сут в сравнении с симвастатином 10, 20, 40, 80 мг/сут или плацебо

Комбинированное лечение эффективнее, чем монотерапия симвастатином снижала ХСЛНП во всех дозах: 44% и 27%, 45% и 36%, 53% и 36%, 57% и 44% (все р<0.01). Эзетимайб+симвастатин также эффективнее, чем монотерапия симвастатином, снижали ОХС и ТГ и повышали ХС ЛВН.

Ballantyne и др., 2003
[15]

n= 628,

первичная гиперхолестерин-емия (ХСЛНП 3.8-6.5 ммоль/л, ТГ< 4.0 ммоль/л)

Эзетимайб 10 мг + аторвастатин 10, 20, 40, 80 мг/сут в сравнении с аторвастатином 10, 20, 40, 80 мг/сут или плацебо

Комбинированное лечение эффективнее монотерапии аторвастатином снижало ХСЛНП во всех дозах: 53% и 37%, 54% и 42%, 56% и 45%, 61% и 54 (все р<0.01). Эзетимайб+аторвастатин также эффективнее, чем монотерапия аторвастатином, снижали ОХС и ТГ и повышают ХС ЛВН.

Melani и др., 2003
[16]

n= 538,

первичная гиперхолестерин-емия (ХСЛНП 3.8-6.5 ммоль/л, ТГ< 4.0 ммоль/л)

Эзетимайб 10 мг/сут, правастатин 10, 20 или 40 мг/сут, эзетимайб+права-статин 10, 20 или 40 мг/сут или плацебо

Комбинированное лечение эзетимайбом+ правастатином эффективнее монотерапии правастатином снижало ХСЛНП во всех дозах: 34% и 20%, 38% и 24%, 41% и 29% (все р<0.01). Эзетимайб+правастатин также эффективнее, чем монотерапия правастатином, снижали ОХС и ТГ.

Kerzner и др., 2003
[17]

n= 548,

первичная гиперхолестерин-емия (ХСЛНП 3.8-6.5 ммоль/л, ТГ< 4.0 ммоль/л)

Эзетимайб 10 мг/сут, ловастатин 10, 20 или 40 мг/сут, эзетимайб 10 мг/сут+ловаста-тин 10, 20 или 40 мг/сут или плацебо

Комбинированное лечение эзетимайбом+ ловастатином эффективнее чем монотерапия ловастатином снижает ХСЛНП во всех дозах: 34% и 20%, 41% и 26%, 46% и 31 (все р<0.01). Эзетимайб+ловастатин (во всех сочетаниях доз) также эффективнее снижают ОХС и ТГ и повышают ХСЛВН, чем монотерапия ловастатином.

Feldman и др., 2004
[18]

n= 710,

ХСЛНП > 3.3 ммоль/л с КБС или эквивалентом КБС

Эзетимайб 10 мг + симвастатин 10, 20 или 40 мг/сут в сравнении с симвастатином 20 мг/сут. Во всех группах пациентам, не достигшим целевого уровня, увеличивали дозу статина с 6-ти недельным интервалом (максимально до 80 мг).

Через 5 недель 75%. 83% и 87% пациентов, получавших эзетимайб+симвастатин 10, 20 и 40 мг/сут, соответственно, достигли уровня ХСЛНП < 2.6 ммоль/л в сравнении с 46% пациентов, получавших монотерапию симвастатином (р<0.001); 68% пациентов из группы монотерапии статином нуждались в титровании дозы, тогда как в группах эзетимайб+ симвастатин 10, 20 и 40 мг/сут таких пациентов было 33%, 22% и 12%, соответственно.

Kosoglou и др., 2004
[19]

n= 40

ХСЛНП > 3.37 ммоль/л

Эзетимайб 10 мг + розувастатин 10 мг, эзетимайб 10 мг + плацебо, розувастатин

10 мг + плацебо или двойное плацебо.

Во всех группах активного лечения достоверно снизился уровень ХСЛНП к 14 дню. При комбинированном лечении эзетимайбом и розувастатином достоверно больше, чем при любой монотерапии, снизился уровень ХСЛНП (р<0.001), и было отмечено достоверное нарастающее снижение (–16.4%) в сравнении с монотерапией розувастатином.

 

*Двойные слепые рандомизированные контролируемые исследования длительностью 12недель, кроме Feldman (23 нед.) и Kosoglou (14 дней).

ХСЛНП – холестерин липопротеинов низкой плотности, ТГ – триглицериды, ХС ЛВП – холестерин липопротеинов высокой плотности, ОХС - общий холестерин.

 

 

Рис. 2. Эффективность сочетания эзетимайба со статинами [20]. Сравнение изменений
ХС ЛНП (в % от исходного) при применении монотерапии статином, комбинации той же дозы статина с 10 мг эзетимайба и монотерапии статином
в удвоенной дозе.

 

 

 

В связи с тем, что эзетимайб распространяется совместно фирмами Шеринг-Плау и Мерк, производителем симвастатина, наиболее активно изучалось его сочетание именно с этим статином. Положительные результаты этого изучения стали основанием для создания фиксированной комбинации эзетимайба и симвастатина - таблеток Виторин, содержащих 10 мг эзетимайба и 10, 20, 40 или 80мг симвастатина.

Эзетимайб в комплексном лечении тяжелых гиперхолестеринемий и фитостеролемии.

Неоспоримо, что эзетимайб перспективен, как компонент лечения тяжелых наследственных гиперхолестеринемий [21]. Его добавление к комплексу вмешательств, включающих статины и регулярные процедуры афереза ХС ЛНП приводило к снижению уровней ХС ЛНП как перед (на 16%), так и после (на 14%) афереза, тогда как добавление плацебо эти уровни не изменяло [22]. В исследовании на 200 больных «с рефрактерной семейной гиперлипидемией или не переносящих статины», у которых при другой терапии не был достигнут уровень ХС ЛНП 3.0 ммоль/л, также показано, что эзетимайб может способствовать дальнейшему снижению ХС ЛНП [23]. Его добавление к статину сопровождалось средним уменьшением содержания ХС ЛНП на 11%. но вариабельность реакции на препарат была очень большой. Наибольшей реакция была у больных, слабо отвечавших на применение статинов. У больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией добавление эзетимайба к аторвастатину или симвастатину способствовало уменьшению (правда нерезко выраженному – в среднем на 9%) повышения ХС ЛНП, обычно быстро наступающего после процедур афереза [24].

Несомненная область применения эзетемайба – редко встречающееся специфическое расстройство липидного обмена, называемое ситостеролемией или фитостеролемией. Фитостеролемия – редкое состояние, при котором увеличена абсорбция (она осуществляется также с участием NPC1L1) и уменьшена экскреция растительных стеролов (ситостерола и кампестерола) [25]. Клинически выражается так же как и тяжелая семейная гиперхолестеринемия с образованием ксантом и преждевременным развитием атеросклероза. Уровни холестерина и триглицеридов плазмы у больных фитостеролемией не повышены и для ее диагностики требуется определение стеролов (ситостерола, кампестерола, холестанола и кампестанола) в плазме крови [25]. Показано, что у больных ситостеролемией эзетимайб за 8 недель лечения существенно снизил содержание растительных стеролов в плазме [26].

Сравнение гиполипидемической активности комбинации эзетимайб/симвастатин и наиболее активных статинов.

Для рекомендации широкого использования эзетимайба у основной массы больных с КБС и ее эквивалентами для обеспечения достижения современных целевых уровней ХС ЛНП требуется подтверждение преимуществ по сравнению с монотерапией наиболее активными статинами – аторвастатином и розувастатином.

Недавно опубликовано исследование, в котором сравнивалась гиполипидемическая активность комбинации эзетимайба с симвастатином (Виторин) и аторвастатина [27]. В этом многоцентровом двойном слепом испытании продолжительностью 6 недель 1902 пациента с ХС ЛНП, превышавшем целевые уровни ДЛВ III, были рандомизированы к приему аторвастатина в дозах 10, 20, 40 и 80 мг или комбинации эзетимайб/симвастатин в дозировках соответственно 10/10, 10/20, 10/40 и 10/80 мг. Комбинация эзетимайб/симвастатин обеспечивала большее снижение ХС ЛНП при всех равных по величине в мг дозах статинов (рис.3). Применение 10/40 и 10/80 мг эзетимайба/симвастатина по сравнению с 40 и 80 мг аторвастатина сопровождалось большим повышением ХС ЛВП (рис.4). Среди принимавших эзетимайб и симвастатин большая доля пациентов достигла целевых уровней ХС ЛНП, как содержащегося в Докладе Лечение взрослых III Национальной образовательной программы по холестерину США (2.6 ммоль/л), так и недавно предложенного, равного 1.8 ммоль/л (рис.). Уровни С-реактивного белка снижались одинаково при обоих режимах гиполипидемической терапии.

Рис.3. Сравнение влияния на липиды сочетания эзетимиба с симвастатином
и аторвастатина [27].

 

Рис. 4. Доля больных, у которых были достигнуты целевые уровни ХС ЛНП
100 и 70 мг/дл (2.6 и 1.8 ммоль/л) при применении комбинации эзетимайб/симвастатин и аторвастатина [27].

 

 

Произведена и попытка косвенного сравнения гиполипидемического действия комбинации эзетимайб/симвастатин с розувастатином по данным изучения каждого из этих вмешательств отдельно [28]. Авторы выполнили метаанализ исследований эффективности сочетания различных доз симвастатина (10 20, 40 и 80 мг) и 10 мг эзетимайба и эффективности розувастатина в дозах 5, 10, 20 и 40 мг у людей с первичной гиперхолестеринемией. Степень снижения ХС ЛНП в каждой сравниваемой паре (эзетимайб плюс симвастатин 10 мг и розувастатин 5 мг, эзетимайб плюс симвастатин 20 мг и розувастатин 10 мг, эзетимайб плюс симвастатин 40 мг и розувастатин 20 мг, эзетимайб плюс симвастатин 80 мг и розувастатин 40) оказалась большей при применении эзетимайба и симвастатина (соответственно 46.2 и 41.8, 50.6 и 47.4, 55.9 и 52.1, 59.7 и 58.5%) (рис.5).

Рис.5. Непрямое сравнение изменений ХС ЛНП (в процентах от исходного)
при применении комбинации эзетимайб/симвастатин и розувастатина [28]. Сравнение выполнено на основании данных метаанализа исследований гиполипидемической эффективности каждого из этих вмешательств.

 

При применении комбинации эзетимайб/симвастатин более выраженным было снижение общего холестерина, холестерина липопротеинов не высокой плотности, триглицеридов, апопротеина В (последнее кроме пары эзетимайб/симвастатин 80 - розувастатин 40). Изменения ХС ЛВП, вызванные двумя сравниваемыми вмешательствами были практически одинаковыми, хотя степень повышения апопротеина А была несколько большей при использовании розувастатина.

Результаты такого метаанализа, не основанного на данных прямого сравнения двух вмешательств, следует воспринимать как дополнительную характеристику больших возможностей комбинированного воздействия на липидный обмен, но не как указание на превосходство конкретных сочетаний эзетимайба и симвастатина над конкретными дозами розувастатина. Кроме того, в каждой косвенно сравниваемой паре доза симвастатина была существенно более высокой. Сравнение 80 мг симвастатина (+эзетимайб) и 40 мг розувастатина имеет малое практическое значение, так как использование розувастатина в дозе 40 мг более или менее перспективно, чего нельзя сказать о 80 мг симвастатина (это, конечно, не относится к тяжелым наследственным гиперлипидемиям).

Некоторые другие замечания об эзетимайбе

Практически все, что известно о пользе существенного снижения уровней ХС ЛНП, было получено при применении статинов. Хотя и существует точка зрения, что достигнутый с помощью статинов благоприятный клинический эффект полностью определяется достигнутым снижением холестерина липопротеинов низкой плотности [29], отвергнуть предположение о важной роли «нелипидных» эффектов статинов нельзя. Поэтому нельзя и a priori утверждать, что снижение ХС ЛНП, частично обусловленное эзетимайбом, приведет к такому же клиническому действию, как и достигнутое при монотерапии статином. Соответственно считается, что для окончательного суждения о месте эзетимайба в системе массовой профилактики осложнений атеросклеротических заболеваний необходимы крупные рандомизированные контролированные испытания этого средства с клиническими конечными точками.

Существуют различные данные о так называемых плейотропных эффектах эзетимайба. Одним из основных таких эффектов принято считать противовоспалительное действие, выражающееся в уменьшении содержания в крови С-реактивного белка. Есть указание на то, что эзетимайб способен оказывать такое действие (т.е. усиливать уже присущее статину, в комбинации с которым он используется) [30]. P.T.Sager и соавт. обобщили данные двух исследований гиполипидемической активности добавления эзетимайба к симвастатину, в которых у 1089 человек с гиперхолестеринемией был измерен С-реактивный белок. На протяжении 12 недель пациенты получали или плацебо, или монотерапию симвастатином (10, 20, 40, 80 мг), или каждую из доз симвастатина в сочетании с 10 мг эзетимайба. В среднем у получавших в дополнение к симвастатину эзетимайб уменьшение содержания С-реактивного белка в крови более чем вдвое превосходило его уменьшение у подвергнутых монотерапии симвастатином (соответственно 33.3 и 14.3%, р<0.01). Болеt выраженным было и изменение показателя при добавлении эзетимайба к каждой конкретной дозе статина. Однако не надо забывать и о том, что сочетание с эзетимайбом вызывало и большее снижение ХС ЛНП.

В очень серьезном исследовании U.Landmeister и соавт. используя эзетимайб и симвастатин предприняли попытку разделить гипохолестеринемический и называемый плеотропный эффект воздействующих на уровни липидов вмешательств [31]. Были сопоставлены различные характеристики функционального состояния эндотелия у больных сердечной недостаточностью, рандомизированных к приему протяжении 4 недель 10 мг симвастатина или 10 мг эзетимайба. Снижение ХС ЛНП у получавших симвастатин и эзетимайб было одинаковым (соответственно 15.6 и 15.4%), но, как и следовало ожидать, существенная разница отмечена в реакции продукта действия ГМГ-КоА редуктазы мевалоната – его уровень в крови снизился после применения симвастатина (- 1.04 нг/мл), и повысился (+ 1.79 нг/мл) после применения эзетимайба. Через 5 недель признаки улучшения характеристик функционального состояния эндотелия отмечены у больных, у которых снижение уровня ХС ЛНП было достигнуто с помощью симвастатина, но не эзетимайба [31]. Этот результат имеет больше теоретическое значение, подтверждая «нелипидность» положительного действия статина на функцию эндотелия. Но косвенно он усиливает сомнения в возможности экстраполяции данных, полученных в следствие снижения ХС ЛНП статинами, на его снижение, обусловленное эзетимайбом.

О безопасности эзетимайба и его сочетания со статинами.

Согласно инструкции к применению (вкладышу в упаковку), датированному июлем 2005 года, безопасность эзетимайба была оценена более чем на 4700 участниках клинических испытаний [12]. Частота нежелательных явления при его применении, так же как и частота случаев прекращения лечения из-за нежелательных явлений были близкими к их частотам у принимавших плацебо. Согласно тому же документу безопасность сочетанного применения препарата со статинами оценена более чем на 2000 пациентов. Частоты возникновения нежелательных явлений во время приема комбинации эзетимайб/статин и монотерапии статином были близкими. Однако использование комбинации чаще сопровождалось повышением активности трансаминаз (трехкратное и более превышение верхней границы нормы отмечено соответственно у 1.3 и 0.4% пациентов) [12].

Частота изменений мышц в клинических испытаниях, о которой можно судить по частоте превышений креатинфосфокиназы в 10 раз и более по сравнению с верхней границей нормы, была практически одинаковой при применении плацебо, эзетимайба, комбинации эзетимайб/статин, и монотерапии статином (соответственно 0.1, 0.2, 0.1 и 0.4%). Во вкладыше отмечено, что в периоде практического использования эзетимайба после его разрешения к широкому применению (в периоде «постмаркетинга») уже имелись сообщения о случаях миоратии и рабдомиолиза [12]. Большинство больных, у которых развились эти состояния, к началу лечения эзетимайбом уже принимали статин.

Нельзя не отметить, что большинство испытаний эзетимайба и его комбинаций со станинами были кратковременными и какова действительная вероятность возникновения характерных для статинов, но редко встречающихся изменений мышц, практически не известно. Общая экспозиция пациентов к лекарству, особенно к его комбинациям с высокими дозами статинов, пока невелика.

Существует сообщение о наблюдении в течение 12 месяцев за 246 больными, 201 из которых получали 10 мг эзетимайба и 10 мг аторвастатина, а 45 – плацебо и 10 мг аторвастатина. Клинически значимых повышений трансаминаз, и креатинфосфокиназ не отмечено, также как не отмечено и случаев миопатии и рабдомиолиза [32]. Однако небольшой объем исследования никак не изменяет общего положения с характеристикой безопасности длительного применения сочетания эзетимайба и статина.

Заключение.

Эзетимайб – перспективный компонент комбинированной гиполипидемической терапии, который, безусловно, усиливает гипохолестеринемический эффект статинов. Он может использоваться тогда, когда для снижения уровня ХС ЛНП требуется альтернатива повышению дозы статина или применению новых высокоактивных, но недостаточно изученных препаратов этой группы, а при наиболее выраженных гиперлипидемиях - и как дополнение к максимально переносимому другому гиполипидемического лечению. Предположительно эзетимайб (в комбинации со статином) перспективен и как средство длительного поддержания оптимальных уровней ХС ЛНП с целью предупреждения атеросклеротических заболеваний сосудов и их осложнений. Правильность этого предположения еще только предстоит проверить в длительных клинических исследованиях.

 

См. также [1], [2], [3], [4].

 

Литература.

1.     Grundy S.M., Cleeman JI, Merz C.N., Brewer H.B. Jr., et al. for the Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program; National Heart, Lung, and Blood Institute; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004; 110: 227-239.

2.     de Lemos J.A., Blazing M.A.., Wiviott S.D., et al. for the A to Z Investigators. Early Intensive vs a Delayed Conservative Simvastatin Strategy in Patients With Acute Coronary Syndromes. Phase Z of the A to Z Trial. JAMA 2004; 292:1 307-1316.

3.     Brown G., Albers J.J., Fisher L.D. et al. Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid-lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B. N Engl J Med 1990; 323: 1289-1298.

4.     Лякишев А.А. Эзетимиб: новый гиполипидемический препарат с уникальными свойствами. Фарматека 2005; №6: 46-50.

5.     Altmann SW, Davis HR Jr, Zhu LJ, Yao X, Hoos LM, Tetzloff G, Iyer SP, Maguire M, Golovko A, Zeng M, Wang L, Murgolo N, Graziano MP. Niemann-Pick C1 Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption. Science 2004; 303: 1201-1204.

6.     Ory D.S. Nuclear Receptor Signaling in the Control of Cholesterol Homeostasis. Have the Orphans Found a Home? Circ Res 2004; 95: 660-670.

7.     Garcia-Calvo M., Lisnock J-M., Bull H.G. et al. The target of ezetimibe is Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1). PNAS 2005;102: 8132-8137.

8.     Hegele R.A., Guy J., Ban M.R., Wang J. NPC1L1 haplotype associated with inter-individual variation in plasma low-density lipoprotein response to ezetimibe. Lipids Health Dis. 2005; 4: 16.

9.     Sudhop T., Lutjohann D., von Bergmann K. Sterol transporters: targets of natural sterols and new lipid lowering drugs. Pharmacol Ther 2005; 105: 333-341.

10.  Lammert F., Wang D.Q. New insights into the genetic regulation of intestinal cholesterol absorption. Gastroenterology 2005; 129:718-734.

11.  Kosoglou T, Statkevich P, Johnson-Levonas AO, Paolini JF, Bergman AJ, Alton KB. Ezetimibe: a review of its metabolism, pharmacokinetics and drug interactions. Clin Pharmacokinet 2005; 44: 467-494.

12.  Zetia® (Ezetimibe) Tablets. Package insert, rev 08. Merck/Schering-Plough Pharmateuticals. Issued July 2005.

13.  Mikhailidis D.P., Wierzbicki A.S., Daskalopoulou S.S., Al-Saady N., Griffiths H., Hamilton G., Monkman D., Patel V., Pittard J., Schachter M. The use of ezetimibe in achieving low density lipoprotein lowering goals in clinical practice: position statement of a United Kingdom consensus panel. Curr Med Res Opin 2005; 21: 959-969.

14.  Davidson MH, McGarry T, Bettis R, et al. Ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolaemia. J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-2134.

15.  Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A, et al. Ezetimibe Study Group. Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolaemia: a prospective, randomized, double-blind trial. Circulation 2003;107:2409-2415.

16.  Melani L, Mills R, Hassman D, et al. Ezetimibe Study Group. Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with pravastatin in patients with primary hypercholesterolemia. A prospective, randomized, double-blind trial. Eur Heart J 2003;24:717-728.

17.  Kerzner B, Corbelli J, Sharp S, et al. Ezetimibe Study Group. Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with lovastatin in primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2003;91:418-424.

18.  Feldman T, Koren M, Insull W, et al. Treatment of high-risk patients with ezetimibe plus simvastatin co-administration versus simvastatin alone to attain National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III low-density lipoprotein goals. Am J Cardiol 2004;93:1481-1486.

19.  Kosoglou T, Statkevich P, Yang B, et al. Pharmacodynamic interaction between ezetimibe and rosuvastatin. Curr Med Res Opin 2004; 20: 1185-1195.

20.  Davidson M.H., Ballantyne C.M., Kerzner B., Et Al. For The Ezetimibe Study Group. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with statins: randomised, placebo-controlled, blinded experience in 2382 patients with primary hypercholesterolemia. Int J Clin Pract 2004; 58: 746–755.

21.  Gagné C., Gaudet D., Bruckert E., for the Ezetimibe Study Group. Efficacy and Safety of Ezetimibe Coadministered With Atorvastatin or Simvastatin in Patients With Homozygous Familial Hypercholesterolemia. Circulation 2002; 105: 2469-2475.

22.  Geiss H.C., Otto C., Hund-Wissner E., Parhofer K.G. Effects of ezetimibe on plasma lipoproteins in severely hypercholesterolemic patients treated with regular LDL-apheresis and statins. Atherosclerosis 2005; 180:107-112.

23.  Wierzbicki A.S., Doherty E., Lumb P.J., Chik G., Crook M.A. Efficacy of ezetimibe in patients with statin-resistant and statin-intolerant familial hyperlipidaemias. Curr Med Res Opin 2005; 21:333-338.

24.  Yamamoto A., Harada-Shiba M., Endo M., et al.The effect of ezetimibe on serum lipids and lipoproteins in patients with homozygous familial hypercholesterolemia undergoing LDL-apheresis therapy. Atherosclerosis 2005 Jul 22; [Epub ahead of print].

25.  Ridker P.M., Genest J., Libby P. Genetic Lipoprotein Disorders. In: Braunwald E., Zipes, Libby P., eds. Heart Disease. A textbook of Cardiovascular Medicine, 6th edition.

26.  Salen G., von Bergmann K., Lutjohann D. et al; Multicenter Sitosterolemia Study Group. Ezetimibe effectively reduces plasma plant sterols in patients with sitosterolemia. Circulation 2004; 109: 966-971.

27.  C.M. Ballantyne, N.Abate, Z.Yuan, T.R. King, J.Palmisano. Dose-Comparison Study of the Combination of Ezetimibe and Simvastatin (Vytorin) Versus Atorvastatin in Patients With Hypercholesterolemia: The Vytorin Versus Atorvastatin (VYVA) Study. Am Heart J 2005; 149: 464-473.

28.  Catapano A., Brady W.E., King T.R., Palmisano J. Lipid altering-efficacy of ezetimibe co-administered with simvastatin compared with rosuvastatin: a meta-analysis of pooled data from 14 clinical trials. Curr Med Res Opin 2005; 21(7): 1123-1130.

29.  Davidson M.H. Clinical significance of statin pleiotropic effects. Hypothesis versus evidence. Circulation 2005; 111: 2280-2281.

30.  Sager P.T., Capece R., Lipka L., et al. Effects of ezetimibe coadministered with simvastatin on C-reactive protein in a large cohort of hypercholesterolemic patients. Atherosclerosis 2005; 179: 361-367.

31.  Landmesser U., Bahlmann F., Mueller M., et al. Simvastatin Versus Ezetimibe Pleiotropic and Lipid-Lowering Effects on Endothelial Function in Humans. Circulation 2005; 111: 2356-2363.

32.  Ballantyne C.M., Lipka L.J., Sager P.T., et al. Long-term safety and tolerability profile of ezetimibe and atorvastatin coadministration therapy in patients with primary hypercholesterolaemia. Int J Clin Pract 2004; 58: 653-658.

 

 

Даты обновлений: 02/09/05; 05/12/09