Main eligibility criteria:

Длительная терапия фенофибратом и сердечно-сосудистые события
при сахарном диабете 2-го типа (Испытание
FIELD). [*]

 

Long-term fenofibrate therapy and cardiovascular events in people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial)

 

На недавно завершившейся научной сессии Американской Ассоциации сердца (ААС) 2005 года доложены результаты международного двойного-слепого плацебо-контролируемого исследования FIELD [1]. Оно стало первым в своем роде испытанием, в котором изучалась эффективность фибрата (фенофибрата) в отношении сердечно-сосудистых конечных точек у типичных пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД-2), с которыми как правило работают врачи общей практики. Набор больных был начат в 1998 году, завершающие визиты прошли осенью 2005 года. Всего было рандомизировано 9795 человек. Ниже приведен перевод резюме статьи, опубликованной в журнале “Lancet” [1]

«Предпосылки. Пациенты со 2-рым типом сахарного диабета имеют повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний . Отчасти это связано с дислипидемией, которая может быть устранена терапией фибратами. Для оценки эффекта терапии фенофибратом у этих пациентов на сердечно-сосудистые события было разработано исследование FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes)

Методы. Мы провели международное рандомизированное контролируемое исследование, включавшее 9795 участников в озрасте 50-75 лет со 2-ым типом сахарного диабета и не принимавших статины на момент включения в испытание. После фазы введения в исследование состоявшей из  периода приема плацебо и периода приема фенофибрата, мы рандомизировали пациентов (2131 с сердечно-сосудистымизаболеваниями в анамнезе и 7664 – без этой патологии) с уровнем общего холестерина 3·0–6·5 ммоль/л и соотношением общего холестерина к Хс ЛВП равным ≥ 4.0 или содержанием триглицеридов в плазме от 1.0 до 5.0 ммоль/л к приему микронизированного фенофибрата (200 мг/д, n=4895) или аналогичного вида плацебо (n=4900). Первичной конечной точкой в нашем исследовании были коронаные события (коронарная смерть и нефатальный инфаркт миокарда). Заранее запланированными конечными точками для анализа по подгруппам были сердечно-сосудистые события в целом (комбинация коронарной смерти, инфаркта миокарда, инсульта и коронарной или каротидной реваскуляризации). Анализ проводился по «намерению лечить». Исследование было проспективно зарегистрировано (регистрационный номер ISRCTN 64783481). [†]

Результаты. Статус пациентов к концу исследования был установлен для всех больных за исключением 22 человек. За время наблюдения (в среднем 5 лет), прекратили прием препарата примерно равное число пациентов: 10% в группе плацебо и 11% в группе фенофибрата. Достоверно больше пациентов из группы плацебо стали принимать гиполипидемические средства (17%), чем в группе фенофибрата (8 %, p<0·0001). Коронарные события произошли в 5·9% (n=288) случаев в группе плацебо и в 5·2% (n=256) в группе вмешательства, что составило относительное снижение риска на 11%, однако оно не было достоверным  (отношение риска 0·89, 95% ДИ 0·75–1·05; p=0·16). Число нефатальных инфарктов достоверно снизилось на 24% в группе вмешательства относительно группы контроля(0·76, 0·62–0·94; p=0·010). Одновременно происходило недостоверное увеличение коронарной смертности в группе фенофибрата (1·19, 0·90–1·57; p=0·22). Общее число сердечно-сосудистых событий было достоверно меньше в группе фенофибрата, чем в контроле: 12·5% и 13·9% соответственно (0·89, 95% ДИ 0·80–0·99; p=0·035). В том числе на 21% было меньше коронарных реваскуляризаций (0·79, 0·68–0·93; p=0·003). Общая смертность составила 6.6% в группе контроля и 7.3% в группе фенофибрата (p=0·18). Применение фенофибрата ассоциировалось с уменьшением прогрессирования альбуминурии (p=0·002) и числа случаев ретинопатии, потребовавшей лазеротерапии (3·6% против 5·2% в контроле, p=0·0003). Было отмечено небольшое превышение числа панкреатитов у принимавших фенофибрат (0·8% против 0·5% в контроле, p=0·031) и тромбоэмболий легочной артерии (1·1% против 0·7% в контроле, p=0·022). Частота других нежелательных событий в группах значимо не различалась.

Заключение. Фенофибрат достоверно не снижал риск развития первичной конечной точки - коронарных событий, но снизил общее число сердечно-сосудистых событий, в основном за счет нефатальных инфарктов миокарда и реваскуляризаций. Более частое назначение статинов пациентам, рандомизированным в группу плацебо, могло маскировать терапевтический эффект».

 

Комментарии.

Как известно при СД-2 риск развития сердечно сосудистых осложнений аналогичен риску у лиц с явным атеросклеротическим заболеванием и особенно высок при сочетании с коронарной болезнью сердца (КБС). При этом, по уровню общего холестерина диабетики существенно не отличаются от лиц соответствующего возраста и пола, а уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХСЛВП) зачастую ниже средних значений и существенно повышен уровень триглицеридов. Холестерин липопротеинов низкой плотности (ХСЛНП) может быть умеренно повышен или в пределах нормы. Очень характерной чертой при диабете является измененный состав этой группы липопротеинов: в них преобладают маленькие и плотные частицы, обладающие максимальной атерогенностью.  В этой связи представляется логичным применение фибратов для описываемой клинической ситуации. Тем более, что эти препараты за более чем 20 лет применения в практике хорошо изучены, обладают неплохой переносимостью и имеют небольшое количество побочных эффектов. В зависимости от популяции пациентов, фибраты способны снижать общий холестерин на 15% и более, в основном за счет фракции ЛНП. Триглицериды снижаются под действием фибратов на 30-40%, а ХСЛВП напротив повышается на 10-15% [2]. С другой стороны, для фибратов имеются доказательства эффективности в отношении клинических конечных точек в первичной и вторичной профилактике. Причем, при анализе подгрупп больных с диабетом в исследовании первичной профилактики HHS [3] с гемфиброзилом, эффект был выше, чем в целом в группе вмешательства (хотя и недостоверно из-за малого числа таких пациентов). Похожие данные были получены и в подгруппах c диабетом в испытаниях BIP[4] c безафибратом и VAHIT [5] с гемфиброзилом. В исследовании DAIS с ангиографической конечной точкой применение микронзированного фенофибрата в течение 3-х лет привело к замеделению роста атеросклеротических бляшек [6]. Наконец, к моменту начала FIELD, накоплены теоретические и экспериментальные данные о положительном влиянии агонистов  рецепторов ядра, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR)-альфа, каковыми являются фибраты, на процессы обмена липидов, воспаления в бляшке и факторы гемостаза.[7,8] Это давало основание полагать, что указанная группа препаратов обладает потенциальным антиатеросклеротическим действием, сходным с действием статинов.

Таким образом, к моменту начала набора пациентов, для проведения испытания с фибратом у больных сахарным диабетом были все предпосылки. Исследование FIELD было задумано с целью получения доказательств об эффективности фенофибрата в отношении основных коронарных событий у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

В FIELD включались мужчины и женщины от 50 до 75 лет с сахарным диабетом 2-го типа развившимся после 35 лет вне зависимости от наличия или отсутствия проявлений атеросклероза. Допустимые уровни липидов были следующими: Общий холестерин (ОХС) от 3.0 до 6.5 ммоль/л в сочетании с отношением ОХС/ХсЛВП >4.0 или уровнем ТГ выше 1.0 но ниже 5.0 ммоль/л.

Не включались пациенты с нарушенной функцией почек (креатинин > 130 мкмоль/л) и печени (повышение печеночных трансаминаз > 2 раз выше верхней границы нормы); с симптоматической желчекаменной болезнью*.<СНОСКА ВНИЗУ СТРАНИЦЫ: *-Стандартно, в информационных листках фибраты не рекомендуется принимать при наличии камней в желчном пузыре не зависимо от наличия симптомов.>.. Не включались пациенты, принимающие в момент рандомизации гиполипидемические препараты, или те, кому они безусловно показаны по мнению лечащего врача. У 78% включенных не было признаков КБС, то есть более ¾ пациентов относились к категории первичной профилактики.

План испытания был достаточно сложным. После скрининга пациентам на 4 недели назначалась только диета, затем – на 6 недель вводного периода назначали плацебо фенофибрата для ознакомления и проверки соответствия пациентов критериям включения, а затем еще на 6 недель всем больным в «слепом» порядке назначался  фенофибрат. Это было сделано для выявления различий между пациентами с выраженным и умеренным или небольшим краткосрочным эффектом фибрата.  И только после этого, при условии отсутствия коронарных событий за это время, проводили рандомизацию и назначали либо микронизированную форму фенофибрата 200 мг или плацебо 1 раз в день с завтраком. В ходе рандомизации пациенты стратифицировались по основным факторам риска, включая протеинурию. Наблюдение продолжалось не менее 5 лет с интервалами между визитами в 4-6 месяцев.

Главной конечной точкой на момент начала исследования была коронарная смерть. Однако, в ходе работы частота смертей оказалась небольшой, не обеспечивающей достаточную статистическую мощность. Поэтому было решено в качестве первичной конечной точки использовать комбинацию «коронарная смерть и нефатальный инфаркт миокарда». Вторичными запланированными точками были большие коронарные события, все сердечно-сосудистые события как в комбинации так и по отдельности.

В качестве контроля за безопасностью на каждом визите оценивали активность АЛТ и КФК до года, а затем  - 1 раз  в год.

Еще одной отличительной особенностью протокола исследования стало разрешение добавления статинов в ходе наблюдения по усмотрению лечащего врача. Причем возможность учета факта приема статина при статистической обработке материала была заложена в план испытания. В частности, допускалось превышение числа пациентов, которые начали принимать статин в группе плацебо, по сравнению с группой вмешательства на 17% в середине и на 32% - в конце исследования. Таким образом, появилась возможность, хоть и не в рандомизированном порядке, оценить, с одной стороны, безопасность комбинации фибратов и статинов, с другой –дополнительный эффект включения фибрата в стандартную терапию [9].

Результаты

В FIELD не было выявлено достоверного преимущества фибрата над плацебо в отношении первичной конечной точки (комбинация случаев коронарной смерти и нефатальных инфарктов миокарда). Недостоверное относительное снижение частоты развития событий главной первичной конечной точки составило 11% (табл.1).

 

Таблица 1. Первичная конечная точка

Конечная точка

Плацебо
(
n=4900), n (%)

Фенофибрат (n=4895), n (%)

ОР (95% CI)

p

Коронарная смерть/нефатальный ИМ

288 (6)

256 (5)

0.89 (0.75-1.05)

0.16

Коронарная смерть

93 (2)

110 (2)

1.19 (0.90-1.57)

0.22

Нефатальный ИМ

207 (4)

158 (3)

0.76 (0.62-0.94)

0.010

*

Превышение коронарных смертей на 19% в группе фенофибрата не было достоверным. При анализе вторичных и третичных конечных точек получено достоверное снижение суммы сердечно-сосудистых событий (в основном за счет уменьшения числа нефатальных ИМ, реваскуляризаций), а также уменьшение числа случаев развития ретинопатии и альбуминурии (табл. 2).

 

Таблица 2. Вторичные конечные точки

Конечная точка

Плацебо
(n=4900), n (%)

Фенофибрат (n=4895), n (%)

ОР (95% CI)

p

Все сердечно-сосудистые события

683 (14)

612 (13)

0.89 (0.80-0.99)

0.035

Сердечно-сосудистая смертность

127 (3)

140 (3)

1.11 (0.87-1.41)

0.41

Общая смертность

323 (7)

356 (7)

1.11 (0.95-1.29)

0.18

Инсульт

175 (4)

158 (3)

0.90 (0.73-1.12)

0.36

Коронарная реваскуляризация

364 (7)

290 (6)

0.79 (0.68-0.93)

0.003

Все реваскуляризации

471 (10)

380 (8)

0.80 (0.70-0.92)

0.001

В ходе обсуждения на страницах медицинской литературы и в Интернете, мнения исследователей в отношении трактовки результатов FIELD разделились.

Главный исследователь FIELD A.Keech (Сиднейский университет) отметил, что хотя результаты испытания оказались не так хороши, как ожидалось, он уверен, что фенофибрат способен оказывать существенный положительный эффект у больных диабетом. Очевидно, не стоит назначать фибраты вместо статина. Однако, в сочетании со статином фенофибрат может оказать дополнительный эффект. Этот эффект Keech связал с характером гиполипидемического действия фибратов: они в отличие от статинов преимущественно снижают уровень триглицеридов, повышают содержание ХСЛВП и увеличивают размер частиц ЛНП. Такое действие теоретически должно быть максимально полезно при сахарном диабете. Он напомнил также, что в крупных исследованиях со статинами по снижению сосудистых событий не было получено данных об эффективности в отношении предупреждения микрососудистых осложнений. В то время как в FIELD фенофибрат уменьшал их число. Д-р Keech считает, что эффект фенофибрата мог быть маскирован достоверно более частым применением статинов в группе плацебо: 17% против 7% в группе фенофибрата. После исключения этого фактора из статистического анализа, первичная конечная точка на 19% (p=0.01) реже регистрировалась в группе фенофибрата. Возможность неоднородности групп по числу пациентов, принимавших статины предусматривалась планом FIELD [9].

Автор комментария к публикации FIELD в «Ланцете» H.Colhoun [10] не считает, что итоги FIELD указывают на целесообразность назначения фенофибрата вместе со статином у пациентов с СД-2. По ее мнению для обоснованной рекомендации комбинированной терапии необходимы более подробные данные, в частности о том, какие именно статины были использованы. Кроме того, она указала на недостоверное повышение на 19% риска сердечной смерти. Согласно заключению H. Colhoun, результаты FIELD не дают основания для широкого назначения фенофибрата пациентам с сахарным диабетом и для назначения фибратов у больных с достигнутым целевым уровнем ХСЛНП.

Положительное действие на вторичные и третичные конечные точки, к сожалению, не отразилось на смертности, а даже наоборот. На это указал выступавший с комментарием доклада результатов FIELD на сессии ААС H. Ginsberg. Он является руководителем нового исследования ACCORD, специально спланированного для сравнения комбиниованной терапии статина и фибрата относительно монотерапии статином при СД-2. В него планируется включить 5000 пациентов, результаты ожидаются не ранее 2009 года.

Вторичные и третичные конечные точки. Прогрессирование альбуминурии было отмечено в 11% (регресс – в 8%) случаев в группе плацебо и в 9% (регресс – в 8%) - на фоне приема фенофибрата.  Таким образом в группе фенофибрата чаще отмечалось замедление прогрессирования или регресс альбуминурии на 2.6%, чем на плацебо (p=0.002). Кроме того, в группе контроля большее число пациентов подверглось лазерной терапии диабетической ретинопатии (5.2% против 3.6% в группе вмешательства, p=0.0003). По словам д-ра А.Keech на пресс-конференции по результатам FIELD, такого драматическоого снижения числа микроангиопатий в исследованиях со статинами не наблюдалось.

Изменения липидов. Как и ожидалось, фенофибрат снизил триглицериды на 30%, умеренно снизил  ХСЛНП на 12%. Уровень ХСЛВП на начальных этапах испытания достоверно вырос, но к моменту завершения програмы достоверно не отличался от исходного. Надо отметить, что и в исследовании VA-HIT  с гемфиброзилом повышение ХСЛВП было минимальным, а эффект на клинические точки – существенным. Все это может указывать на то, что фибраты как и статины, могут обладать нелипидными эффектами, которые обуславливают отчасти клинический эффект и которые могут различаться в зависимости от фибрата.

Заключение. Таким образом, результаты FIELD не дают основания считать фибраты (фенофибрат) гиполипидемическим средством первого выбора при сахарном диабете. Соотношение эффективности и безопасности их комбинирования со статинами при этом заболевании так же остается под вопросом, поскольку назначение статинов происходило в нерандомизированном порядке. Но все же результаты этого исследования вероятно нельзя рассматривать как окончательный «провал» фибратов в лечении сахарного диабета. Необходимо ждать результата прямого сравнения комбинированной терапии с монотерапией статином в упоминавшемся выше испытании ACCORD.

 

Литература:

1.     The FIELD study investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial). Lancet, 2005, 366:1849-1861

2.     Feingold KR, Grunfeld C, Pang M, Doerrler W, Krauss RM: LDL subclass phenotypes and triglyceride metabolism in non-insulin dependent diabetes. Arterioscler Thromb 1992, 12:1496-1502.

3.     Frick MH, Elo O, Haapa K, et al. Helsinki Heart Study: primary-prevention-trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia—safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med. 1987;317:1237-1245.

4.     The BIP Study Group: Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease. The Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) Study. Circulation 2000, 102:21-27.

5.     Robins SJ, Collins D, Wittes JT, Papademetriou V, Deedwania PC, Schaefer EJ, McNamara JR, Kashyap ML, Hershman JM, Wexler LF, Rubins HB: Relation of gemfibrozil treatment and lipid levels with major coronary events: VA-HIT: a randomized controlled trial. JAMA 2001, 285:1585-1591.

6.     Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators: Effect of fenofibrate on progression of coronary artery disease in type 2 diabetes: the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomised study. Lancet 2001, 357:905-910.

7.     Schoonjans K, Staels B, Auwerx J: Role of the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) in mediating the effects of fibrates and fatty acids on gene expression. J Lipid Res 1996, 37:907-925.

8.     Staels B, Dallongeville J, Auwerx J, Schoonjans K, Leitersdorf E, Fruchart JC: Mechanisms of action of fibrates on lipid and lipoprotein metabolism. Circulation 1998, 98:2088-2093.

9.     The FIELD Study Investigators. The need for a large-scale trial of fibrate therapy in diabetes: the rationale and design of the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study. Cardiovasc Diabetol 2004; 3: 9.

10.  Colhoun H. After FIELD: should fibrates be used to prevent cardiovascular disease in diabetes? Lancet 2005; 366: 1829-1831.



[*] Подготовлено Н.А.Ваулиным

[†] Согласно международным соглашениям, результаты всех зарегистрированных исследований должны быть опубликованы вне зависимости от полученных результатов. Это препятствует публикации испытаний только с положительными исходами и замалчиванию отрицательных данных.




Дата обновления: 02/12/05