Очередной миф, порожденный мелкими обсервационными исследованиями, развеян результатами крупного рандомизированного испытания

При гипертонии генотипы ангиотензин конвертирующего фермента не связаны ни с риском сердечно-сосудистых событий, ни с реакцией на антигипертензивное лечение: результаты исследования GenHAT.
Очередной миф, порожденный в основном мелкими обсервационными исследованиями, развеян результатами крупного рандомизированного испытания.

 

I/D Polymorphisms Of ACE Gene In Hypertensives Are Related Neither To Response To Antihypertensive Treatment Nor To Risk Of Cardiovascular Events. Results Of GenHAT Study.

 

Ген ангиотензин превращающего фермента (АПФ) имеет варианты, определяемые полиморфизмом вставка/делеция (I/D) в одном из его интронов. Соответственно возможны 3 генотипа - DD, ID и II. Люди, различающиеся по этим генотипам, различаются по уровню АПФ в плазме – он наибольший при генотипе DD и наименьший – при генотипе II. Считалось, что генотип DD ассоциируется с предрасположенностью к коронарной болезни сердца, в том числе к инфаркту миокарда, и что именно при этом генотипе следует ожидать большую, по сравнению с другими генотипами, профилактическую эффективность терапии ингибиторами АПФ. Однако это положение не было основано на данных рандомизированных контролированных исследований.

В исследовании GenHAT (генетика лечения гипертонии) проверялась гипотеза, согласно которой «риск смерти от КБС и нефатального инфаркта миокарда у гипертензивных больных, рандомизированных к лечению ингибитором АПФ, по сравнению с их риском у больных, рандомизированных к другим видам лечения, будет ниже у людей с генотипом DD, чем у носителей аллеля I» [1]. Проверка гипотезы осуществлялась на контингенте больных гипертонией, включенных в испытание ALLHAT [2]. Далее следует перевод резюме публикации результатов GenHAT [1].

 

Предпосылки. Согласно сообщениям, основанным на предшествующих исследованиях, на реакцию артериального давления на антигипертензивные средства оказывает влияние генетическая вариация в системе ренин-ангиотензин-альдостерон. Однако модифицирует ли полиморфизм вставка/делеция (insertion/deletion - I/D) на ассоциацию между типом лекарственного средства и множественными сердечно-сосудистыми и почечными фенотипами, в клинических исследованиях не проверялось.

Методы и результаты. Мы использовали двойное слепое активно контролируемое рандомизированное испытание антигипертензивного лечения, включались гипертоники в возрасте 55 лет и старше с одним или более фактором риска сердечнососудистых заболеваний. I/D генотипы АПФ были определены у 37939 участников, рандомизированных к лечению хлорталидоном, амлодипином, лизиноприлом, или доксазозином. Наблюдение продолжалось от 4 до 8 лет.

Первичные исходы включали смерти от коронарной болезни сердца (фатальную КБС) и/или нефатальный инфаркт миокарда. Вторичные исходы включали инсульты, смертность от всех причин, все события, связанные с КБС (объединенная - combined - КБС) и c сердечнососудистыми заболеваниями (объединенные – combined – сердечнососудистые заболевания).

Фатальная и нефатальная КБС во время наблюдения имела место у 3096 человек. Частоты фатальной и нефатальной КБС и вторичных исходов были одинаковыми при всех типах антигипертензивного лечения [во всех группах антигипертензивного лечения]. Группы, выделенные по генотипу I/D АПФ, не ассоциировались ни с фатальной или нефатальной КБС (относительный риск в группе DD по отношению к ID и II 0.99; 95% доверительный интервал 0.91 - 1.07), ни с каким либо вторичным исходом. При всех типах лечения шестилетняя частота фатальной и нефатальной КБС в группе генотипа DD статистически значимо не отличалась от частоты в группах с генотипами ID и II. Не было статистически значимых различий по вторичным исходам между стратами (подгруппами), выделенными в зависимости от типа антигипертензивного лечения и АПФ.  

Заключение. I/D генотип АПФ не был предиктором КБС и не влияла на реакцию на антигипертензивное лечение. Мы заключаем, что I/D полиморфизм АПФ не является полезным маркером для предсказания реакции на антигипертензивное лечение.

 

Из обсуждения статьи [1].

Исследование GenHAT – к настоящему времени крупнейшее фармакогенетическое исследование по снижению артериального давления. Данные генотипирования получены почти от 40000 человек, рандомизированных к 1 из 4 лекарств, использованных в ALLHAT. Эти люди прослежены на протяжении длительного времени (5 лет) и возникновение сердечно-сосудистых и почечных событий регистрировалось с применением стандартных, хорошо определенных критериев.

GenHAT не предоставило свидетельств в поддержку гипотезы, согласно которой генотип I/D может влиять на снижение артериального давления ингибитором АПФ. В действительности, у участников с генотипом DD реакция на лизиноприл была наихудшей по сравнению с реакцией на 3 другие лекарства.

Вариант I/D не выявлял людей с высоким риском ни фатальной или нефатальной КБС, ни любого другого вторичного сердечно-сосудистого исхода. Вероятность этих исходов была одинаковой во всех группах, выделенных в зависимости от варианта I/D.  Одинаковой оказалась и общая смертность.

Таким образом, определение генотипа I/D АПФ не дает информации ни для выбора метода лечения, ни для оценки прогноза сердечно-сосудистых или почечных исходов.

Дополнение.

Ранее близкий результат был получен в исследовании PROGRESS [3, 4]. В этом испытании в течении 4 лет наблюдались больные (n=6105) с гипертонией или без нее, перенесшие инсульт и рандомизированные к приему ингибитора АПФ (периндоприла) или плацебо. I/D генотип АПФ был определен у 5688 человек. Не было выявлено никаких ассоциаций между вариантами гена АПФ и уровнем артериального давления или его реакцией на ингибитор АПФ и другое антигипертензивное лечение. Вероятность повторного инсульта была одинаковой при всех трех генотипах АПФ. Не отмечено ассоциаций между вариантами гена АПФ и развитием инфаркта миокарда. Общая смертность в подгруппах, выделенных на основании определения I/D генотипа АПФ, также была одинаковой. Кроме того, согласно заключению авторов «они не нашли свидетельств того, что генотип АПФ достоверно влияет на благоприятное действие терапии, основанной на периндоприле, на церебрососудистые и коронарные события … [4]».

 

Литература.

1.    D.K.Arnett, B.R.Davis, C.E.Ford, E.Boerwinkle, C.Leiendecker-Foster, M.B.Miller, H.Black, J.H.Eckfeldt. Pharmacogenetic Association of the Angiotensin-Converting Enzyme Insertion/Deletion Polymorphism on Blood Pressure and Cardiovascular Risk in Relation to Antihypertensive Treatment: The Genetics of Hypertension-Associated Treatment (GenHAT) Study. Circulation 2005; 111: 3374-3383.

2.    Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT): ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA 2000; 283: 1967–1975.

3.    PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358: 1033–1041.

4.    Harrap SB, Tzourio C, Cambien F, Poirier O, Raoux S, Chalmers J, Chapman N, Colman S, Leguennec S, MacMahon S, Neal B, Ohkubo T, Woodward M. The ACE gene I/D polymorphism is not associated with the blood pressure and cardiovascular benefits of ACE inhibition. Hypertension 2003; 42: 297–303.




Дата обновления: 07/07/05