Эффекты торцетрапиба у больных с высоким риском коронарных событий

Effects of Torcetrapib in Patients at High Risk for Coronary Events.

 

 

«Дальнейшие исследования других ингибиторов ППЭХ без токсического действия на надпочечники представляется оправданным. Мы не должны отказаться от класса только из-за неудачи торцетрапиба».

S.Nissen [1]

 «Эти новые данные не исключают ингибирования ППЭХ как причины нежелательных исходов на торцетрапибе. … Я все еще был бы очень осторожным в отношении других лекарств этого класса».

R.Gibbons [1]

 

 

Доложены на научной сессии Американской Ассоциации Сердца и опубликованы результаты первого крупного рандомизированного многоцентрового клинического испытания ингибитора протеина, переносящего эфиры холестерина) ILLUMINATE. Основной итог этого испытания, который называли главным разочарованием 2006 года, хорошо известен – в группе изучаемого вмешательства (торцетрапиб+аторвастатин) оказались большими по сравнению с группой сравнения (аторвастатин) не только риск сердечнососудистых событий, но и смертность от всех причин. Наряду с изложением уже известных фактов, в публикации много места уделено выяснению возможных причин увеличения неблагоприятных исходов при применении торцетрапиба.

Ниже следует перевод резюме публикации [2].

 

«Предпосылки.

Показано, что ингибирование протеина, переносящего эфиры холестерина (ППЭХ), оказывает выраженное влияние на уровни липопротеинов плазмы. Мы исследовали, способен ли мощный ингибитор ППЭХ торцетрапиб, уменьшить основные сердечнососудистые события. Испытание было преждевременно прекращено из-за увеличенного риска смерти и сердечных событий у больных, получавших торцетрапиб.

Методы.

Мы выполнили рандомизированное двойное слепое испытание, включившее 15067 пациентов с высоким сердечнососудистым риском. Пациенты получали или торцетрапиб плюс аторвастатин, или один аторвастатин. Первичным исходом было время до первого основного сердечнососудистого события, которое определялось как смерть от коронарной болезни сердца, не приведший к смерти (нефатальный) инфаркт миокарда, инсульт, или госпитализация из-за нестабильной стенокардии.

Результаты.

К 12 месяцам у больных, которые были рандомизированы к торцетрапибу, холестерин липопротеинов высокой плотности повысился на 72.1%, а холестерин липопротеинов низкой плотности уменьшился на 24.9% в сравнении с исходным уровнем (р<0.001 для обоих сравнений) (рис.2). Это произошло в дополнение к повышению на 5.4 мм рт. ст. артериального давления (рис.3), уменьшению калия сыворотки, и увеличению сывороточного натрия, бикарбоната и альдостерона (р<0.001 для всех сравнений). Был также повышен риск сердечнососудистых событий (отношение рисков, 1.25; 95% доверительный интервал [ДИ], 1.09 - 1.44; р=0.001) и смерти от любой причины (отношение рисков, 1.58; 95% ДИ, 1.14 - 2.19; р=0.006) (рис.4).

Анализы, выполненные post hoc выявил повышение риска смерти у больных, леченных торцетрапибом, у которых уменьшение калия или увеличение бикарбоната превышало медиану изменений [этих показателей].

Выводы.

Терапия торцетрапибом привела к повышению риска смертности и заболеваемости по неизвестному механизму. Хотя были свидетельства нецелевого эффекта[*] торцетрапиба, мы не можем исключить нежелательного действия, связанного с ингибированием ППЭХ».

 

Рис.1

 

Рис.2

 

Рис.3

 

Рис.4

 

Рис.5

 

Рис.6

 

Рис.7

 

 

1.     Hughes S. New torcetrapib data rejuvenate interest in other CETP inhibitors. www.theheart.org. November 5, 2007.

2.     Barter P.J., Caulfield M., Eriksson M., Grundy S.M., Kastelein J.J.P., Komajda M., Lopez-Sendon J., Mosca L., Tardif J.-C., Waters D.D., Shear C.L., Revkin J.H., Buhr K.A., Fisher M.R., Tall A.R.,Brewer B., for the ILLUMINATE Investigators*. Effects of Torcetrapib in Patients at High Risk for Coronary Events. N Engl J Med 2007; 357: 2109-2122.

3.     Barter P. Torcetrapib – final results of the ILLUMINATE trial. http://www.scienceondemand.org/sessions2007.

Подготовлено Н.А.Грацианским



[*] Эффект, не связанный с основным механизмом действия лекарства, не обусловленный влиянием на его основную точку (цель) приложения. В случае с торцетрапидом – не с ингибированием ППЭХ.