Влияние иммунизации CYT006AngQb против ангиотензина II на амбулаторное артериальное давление: двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролированное исследование фазы IIа

Влияние иммунизации CYT006AngQb против ангиотензина II на амбулаторное артериальное давление: двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролированное исследование фазы IIа.

 

Перевод резюме публикации в Ланцете [1].

«Предпосылки.

Гипертония может быть адекватно контролирована имеющимися лекарствами, такими, как ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента или блокаторы рецепторов к ангиотензину II. Однако, успешность лечения часто ограничивается из-за больных, не соблюдающих предписанного лечения. Иммунизация против ангиотензина II может решить эту проблему. Мы изучили  безопасность и эффективность CYT006AngQb - вакцины, основанной на вирусоподобной частице, которая нацелена (действует) на ангиотензин II, с тем, чтобы снизить амбулаторное артериальное давление.

Методы.

В этом многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо контролированном испытании 72 больных были случайным образом распределены с помощью сгенерированного компьютером рандомизационного списка к получению подкожных инъекций 100 мкг CYT006AngQb (n=24), 300 мкг CYT006AngQb (n=24), или плацебо (n=24), на 0, 4, и 12 неделях. Суточное амбулаторное артериальное давление регистрировалось до лечения и на 14-й неделе. Первичными исходами были безопасность и переносимость. Анализ выполнен "по намерению лечить".

Результаты.

Два пациента в группе 100 мкг, три в группе 300 мкг, и не одного в группе плацебо прекратили изучаемое лечение. Все пациенты были включены в анализ безопасности; в анализ эффективности не включены 5 выбывших пациентов, для которых не было данных на 14-й неделе. Сообщено о пяти серьезных нежелательных событиях (2 в группе 100 мкг, 2 в группе 300 мкг, и одно в группе плацебо); ни одно из них не рассматривалось, как связанное с лечением. Большинство нежелательных явлений были мягкими преходящими реакциями в местах инъекций. Мягкие [слабо выраженные] преходящие, похожие на инфлуенцу (гриппоподобные), симптомы наблюдались у 3 пациентов в группе 100 мкг, у 7 - в группе 300 мкг, и ни у одного  - в группе плацебо. В группе 300 мкг произошло уменьшение среднего амбулаторного артериального давления в дневное время к 14 неделе от исходного: -9.0/-4.0 мм рт ст по отношению к плацебо (р=0.015 для систолического и 0.064 для диастолического давления). Доза 300 мкг уменьшила раннее утреннее повышение артериального давления по сравнению с плацебо (изменение в 8.00 -25/-13 мм рт ст; р<0.0001 для систолического, р=0.0035 для диастолического давления) (рис. 1).

 

Рис. 1 [1]

 

Интерпретация.

Иммунизация ассоциировалась с серьезными нежелательными явлениями. Большинство наблюдавшихся нежелательных явлений соответствовали локальным или системным реакциям, близким к наблюдаемым при применении других вакцин. Доза 300 мкг уменьшила артериальное давление у больных с мягкой-умеренной гипертонией в дневное время, особенно ранним утром».

 

Некоторые дополнительные сведения из публикации.

Использована конъюгированная вакцина, состоящая из ангиотензина II, химически связанного с рекомбинантными вирусоподобными частицами, полученными из РНК-фага Qбета. Начальные тесты показали, что эта вакцина безопасна, хорошо переносится и индуцирует высокий титр специфических антител против ангиотензина II.

Все добровольцы, получившие AngQb, реагировали высокими титрами IgG против ангиотензина II уже после одной инъекции. Реакция антител возрастала после второй инъекции, но была обратимой со средней полу-жизнью 3.2 недели. После третьей инъекции титры антител вновь повышались и достигали пика через 2 недели после третьего введения, однако этот уровень не превосходил достигнутый после 2-го введения. Доза в 300 мкг индуцировала достоверно более высокую реакцию ангиотензин-II специфичного IgG. Средняя полу-жизнь (средний период полувыведения) после 3-ей инъекции была 17 недель. В группе плацебо не было реакции антител против ангиотензина-II.

Чтобы выяснить, не приводит ли индукция антител против эндогенного ангиотензина к отложению иммунных комплексов, измерялись концентрации иммунных комплексов C1 и C3 и уровень фактора комплемента Cа. Мы не отметили изменений средних уровней С1, С3 и С3а за пределы колебаний, зарегистрированных и в группе плацебо.

Мы мониторировали также субпопуляции иммунных клеток крови (в частности, популяцию активированных Т-клеток), чтобы выявить любые признаки иммунной патологии. Не было обнаружено изменений от исходного среднего уровня никаких из измеренных популяций иммунных клеток, превышавших пределы одного стандартного отклонения соответствующего изменения от исходного в группе плацебо.

 

Из комментария, сопровождающего публикацию в Ланцете [2].

 

Период полужизни антитела против ангиотензина II после второй дозы был 17 недель – много длиннее, чем таковой любого лекарства, ингибирующего систему ренин-ангиотензин-альдостерон. Этот результат порождает вопрос, будет ли безопасным ингибировать действие циркулирующего ангиотензина II на несколько месяце без возможности быстро устранить ингибирование, что легко может быть сделано при использовании лекарство прекращением лечения.

Другой важный вопрос безопасности; не вызовет ли повторная стимуляция иммунной системы иммунизирующими дозами эндогенного пептида, связанного с вирусоподобными частицами, аутоиммунное заболевание. Испытание вакцинации против эндогенного пептида на 300 больных болезнью Альцгеймера было остановлено поэтой причине в 2001 году. Хотя Tissot и коллеги не обнаружили никаких клинически важных изменений в популяциях иммунных клетокЮ включая активированные Т-клетки у 48 леченных больных, исследование, вероятно, было слишком мелким, чтобы выявить такие аутоиммунные реакции.

Большая часть ангиотензина II синтезируется локально в тканях. Пока остается интересным вопросом, способно ли это антитело диффундировать в экставаскулярное пространство в концентрациях, достаточно высоких, чтобы блокировать действие локального ангиотензина II. Поэтому, оказывает ли эта вакцина какое либо органо протективное действвие, еще только предстоит выяснить в более крупных испытаниях большей продолжительности.

Если вакцинация против высокого артериального давления в конечном счете окажется безопасной и эффективной, она сможет разрешить многие проблемы, связанные с несоблюдением рекомендаций врача (с плохой приверженностью к лечению – non-compliance). Но настоящее испытание было небольшим и чисто исследовательским, и, как указывают сами авторы, нужны боле крупные испытания, чтобы продемонстрировать эффективность и безопасность антител против ангиотензина у больных с гипертонией. Тем не менее, результаты новой биотерапии гипертонии являются интригующими многообещающими, и вакцинация от гипертонии может оказаться полезной у многих пациентов.

 

 

Источники.

1.       Tissot AC, Maurer P, Nussberger J, et al. Effect of immunisation with CYT006-AngQb against angiotensin II on ambulatory blood pressure: a double-blind randomised placebo-controlled phase IIa study. Lancet 2008; 371: 821-827.

2.       Samuelsson O., Herlitz H. Vaccination against high blood pressure: a new strategy. Lancet 2008; 371: 788

 

 

 

Подготовлено Н.А.Грацианским.




Дата обновления:22/04/2008

.