Снижение уровней липидов для первичной профилактики

Комментарий С.Юсуфа к испытанию JUPITER.

 

В журнале Ланцет с комментарием к результатам испытания JUPITER кардиолог Салим Юсуф [1]. Ниже следует изложение/перевод большей части этого комментария.

С.Юсуф сопоставил данные, полученные в JUPITER и в двух других недавно закончившихся испытаниях розувастатина CORONA и GISSI-HF. В одно из этих испытаний (CORONA) только больные КБС, а в другом (CORONAGISSI-HF) КБС составили существенную часть материала. Соответственно у этих больных имелся риск возникновения ишемических событий и ожидалось, что снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ХСЛНП) статином у них будет сопровождаться положительным клиническим эффектом. Однако этого, как известно, не произошло. В JUPITER 17802 здоровых человека с ХСЛНП менее 3.4 ммоль/л и концентрацией С-реактивного белка (СРБ) превышавшей 2.0 ммоль/л получали розувастатин в дозе 20 мг/сут. ХСЛНП снизился на 50%, а СРБ – на 37%. За 1.9 года произошло существенное и достоверное уменьшение ишемических сосудистых событий, а также общей смертности, которое было более выраженным и более быстрым, чем в предшествовавших испытаниях розувастатина и других статинов.

Каким образом можно объяснить явное противоречие результатов JUPITER и тех, которые были получены в CORONA GISSI-HF?

Во всех трех испытаниях был повышен СРБ, во всех было достигнуто выраженное снижение как ХСЛНП, так и СРБ.

Продолжительность CORONA и GGISSI HF была намного большей, чем продолжительность JUPITER, и поскольку польза от снижения уровня липидов усиливается при более длительном наблюдении, более выраженная и более быстрая польза в JUPITER по сравнению с предшествующими испытаниями статинов удивительна. Например, снижение ХС ЛНП на 1 ммоль/л уменьшает риск сосудистых событий на 10% через 1 год, на 25% через 2-3 года и примерно на 30% через (после) 4 года [2]. Снижение риска сосудистых событий на 50% в JUPITER после снижения ХС ЛНП на 1.2 ммоль через 1.9 года неожиданно велико и наступило неожиданно быстро.

В JUPITER отбирали только здоровых людей с повышенным СРБ, но и у большинства участников CORONA и GISSI-HF СРБ вероятно также был повышен. Более того, розувастатин снизил СРБ во всех трех испытаниях. Однако в CORONA и GISSI-HF в целом отмечено мало пользы [от розувастатина]. Анализ подгрупп из CORONA показал, что от розувастатина было мало пользы и у тех, у кого концентрации СРБ были высокими. Правда, повторный анализ предположил относительное снижение риска на 13% у тех, у кого концентрация СРБ была 2.0 мг/л или более, по сравнению с отсутствием пользы у тех, у кого СРБ был меньше 2.0 мг/л [3]. Хотя результаты в подгруппе вызывают интерес, они предполагают гораздо более умеренное действие, чем наблюдавшееся в JUPITER. Кроме того, будучи ретроспективными, они требуют независимого подтверждения (воспроизведения).

Хотя далеко зашедшее заболевание миокарда у людей в испытаниях при сердечной недостаточности может объяснить отсутствие действия розувастатина на смертность, можно было ожидать уменьшения таких специфических ишемических событий как инфаркт миокарда или инсульт. В CORONA было меньше инфарктов миокарда и инсультов, но это уменьшение было умеренным и недостоверным. В GISSI-HF уменьшение фатальных и не фатальных инфарктов миокарда также было умеренным и не было уменьшения инсультов. Польза от розувастатина в отношении специфических ишемических событий в двух испытаниях [CORONA и GISSI-HF] представляется меньшей, чем ожидалось на основании испытаний во вторичной профилактике, тогда как большой эффект в JUPITER был гораздо более выраженным, чем ожидалось.

Мета анализ показывает, что при снижении ЛНП примерно на 1 ммоль/л в течение 5 лет происходит уменьшение риска сосудистых событий на 21%, и риска смерти от любой причины на 12%. Эти оценки сходны в испытаниях в первичной и во вторичной профилактике и являются более умеренными, чем в JUPITER [2, 4]. Более того, в недавнем испытании симвастатина и езетимайба при слабо выраженном или умеренном аортальном стенозе снижение ЛНП на 50% на протяжении 4.4 лет привело к снижению сосудистых событий на 17% и не повлияло на смертность [5].

Кроме того, в JUPITER было отмечено снижение на 20% случаев не сердечнососудистой смерти (в основном за счет случаев смерти от рака), что было таким же выраженным, как и снижение сердечнососудистой смертности. Этот результат биологически необъясним, неоправдан (is not biologically plausible) (2 года - слишком короткий срок для действия на рак) и не соответствует данным других испытаний. Поэтому случайность в сочетании с ранним прекращением испытания могли преувеличить выявленную в JUPITER пользу [розувастатина].

Учитывая результаты других испытаний статинов, мало вероятно, что реальная польза от снижения ЛНП на 1.2 ммоль/л примерно за 2 года (как в JUPITER) могла превысить 20-30% снижения относительного риска ишемических событий и 10% снижения общей смертности. Обе оценки находятся в пределах 95% доверительного интервала оценок [изменений] этих специфических событий в JUPITER.

Каковы клинические приложения последних испытаний? Во-первых, розувастатин представляется безопасным при среднесрочном применении. В какой степени избыток диабета, наблюдавшийся в JUPITER, является случайным или реальным, не ясно, так как он не наблюдался в других испытаниях статинов. Наоборот, в одном из испытаний правастатина сообщалось о более низкой частоте диабета, но было бы более разумным систематически исследовать эту проблему во всех испытаниях.

Во-вторых, следует ожидать пользу от розувастатина, пропорциональную степени снижения ХС ЛНП и продолжительности лечения. Таким образом, наилучшей оценкой действия на специфические ишемические события может быть взвешенная средняя всех испытаний розувастатина, рассматриваемая в контексте всех других предшествовавших испытаний статинов.

В-третьих, так как роль СРБ, как предиктора риска остается спорной (controversial), его роль как маркера получения пользы от статинов должна быть оценена в ведущихся в настоящее время испытаниях. А также в мета-анализе всех испытаний, в которых сохранены пробы крови, пригодные для определения СРБ.

В-четвертых, у тех, у кого нет сердечнососудистого заболевания, абсолютная величина пользы, вероятно, будет умеренной (скромной) за короткий промежуток времени (абсолютный риск в JUPITER был низким, несмотря на использование СРБ как маркера риска). Поэтому для полного выявления как пользы (которая может со временем возрастать), так и безопасности длительного применения требуются гораздо более длительные испытания, чем те, которые завершены к настоящему времени.

...

Широкое использование статинов у очевидно здоровых людей со средними уровнями риска связано с важными последствиями для здравоохранения (включая экономические).

Поэтому до того, как мощные статины смогут быть использованы у здоровых людей со средним риском, требуется подтверждение отдаленных результатов выраженного снижения ХС ЛНП на длительное время (какое, например, может быть безопасно достигнуто розувастатином).

У людей со средними уровнями факторов риска, не имеющих явного заболевания сосудов теоретически возможно добиться существенного снижения риска сердечнососудистых заболеваний сочетанием снижения артериального давления и холестерина ЛНП, но эта многообещающая гипотеза требует проверки

Будут ли биомаркеры, такие как СРБ или N-концевой предшественник мозгового натрийуретического пептида лучшими, чем простые клинические факторы риска, идентифицировать тех, кто получит пользу от превентивных стратегий, остается неясным.

В настоящее время исключение табака (курения), поддержание оптимального веса, разумная диета и регулярные физические упражнения должны оставаться основой предупреждения сердечнососудистых заболеваний у здоровых людей со среднм уровнем факторов риска.

 

Литература.

1.   Yusuf S., Lonn E., Bosch J. Lipid lowering for primary prevention. Lancet 2009; 373: 11-52-1155.

2.   Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Effi cacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366: 1267–78.

3.   McMurray J, Kjekshus J, Hjialmarson A, Wedel H, Dunselman P, Wongstein F. LDL independent reduction in cardiovascular morbidity and mortality with rosuvastatin in heart failure patients with a raised C-reactive protein: a retrospective analysis of the Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in heart failure (CORONA). Circulation 2008; 118 (suppl 2): S711.

4.   Mills EJ, Rachlis B, Wu P, Devereaux PJ, Arora P, Perri D. Primary prevention of cardiovascular mortality and events with statin treatments: a network meta-analysis involving more than 65,000 patients. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 1769–81.

5.   Rossebo AB, Pedersen TR, Boman K, et al, for the SEAS Investigators. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N Engl J Med 2008; 359: 1343–56.

 

См. также JUPITER [1], [2], [3]; CORONA [1], [2]; GISSI-HF; CTT.

Подготовлено Н.А.Грацианским.


Дата размещения:
08/05/2009