Новости кардиологии

Применение фактора, стимулирующего колонии гранулоцитов, у больных, перенесших коронарное стентирование при инфаркте миокарда, вызывает рестеноз внутри стента. Поэтому прекращено испытание MAGIC cell.

Н.А. Грацианский

Возможность улучшения у больных инфарктом миокарда перфузии сердечной мышцы и ее систолической функции с помощью трансплантации стволовых клеток ко-стного мозга была продемонстрирована в небольших исследованиях. Однако "инвазивность процедуры забора клеток костного мозга ограничивает клиническое применение этого метода" [1]. В качестве альтернативного менее инвазивного подхода было предложено использовать мобилизацию стволовых клеток из костного мозга фактором, стимулирующим образование колоний гранулоцитов (G-CSF - ФСКГ). До недавнего времени не было сообщений о попытках оценить в более или менее серьезном исследовании на больных инфарктом миокарда возможность и безопасность применения этого фактора как изолированно, так и в комбинации с внутрикоронарной инфузией клеток, мобилизованных в результате его повторных ведений.

В начале марта этого года в журнале Ланцет опубликованы результаты рандомизированного клинического испытания MAGIC cell [1]. В нем сравнивалось влияние только введения ФСКГ и внутрикоронарной инфузии стволовых клеток перифериче-ской крови, мобилизованных этим фактором, на систолическую функцию левого желудочка и развитие рестеноза после коронарного стентирования при инфаркте миокарда.

Далее следует перевод резюме этой публикации.
"Предыстория. Показано, что трансплантация стволовых клеток костного мозга улучшает функцию сердца у больных инфарктом миокарда. Мы изучали возможность и эффективность терапии таких больных фактором, стимулирующим образование колоний гранулоцитов с последующей внутрикоронарной инфузией собранных стволовых клеток периферической крови.

Методы. Мы проспективно рандомизировали 27 больных с инфарктом миокарда, которые были подвергнуты процедуре стентирования коронарного стеноза-виновника инфаркта, в 3 группы: инфузии клеток (n=10), введения только ФСКГ (n=10), и контрольную (n=7). Изменения систолической функции левого желудочка и перфузии миокарда оценивали через 6 месяцев. К декабрю 2003 года обследованы 7 больных из группы инфузии клеток, 3 - из группы ФСКГ, и 1 - из контрольной группы.

Результаты. Инъекция ФСКГ и внутрикоронарная инфузия стволовых клеток периферической крови не усилили воспаление и ишемию в период после процедуры. Способность выполнять физическую нагрузку (среднее время на тредмилле 450 сек в исходном состоянии и 578 сек через 6 месяцев, р=0.004). Перфузия миокарда (дефект перфузии 11.6% и 5.3%, р=0.020) и систолическая функция (фракция выброса левого желудочка 48.7% и 55.1% р=0.005) у больных, получивших инфузию клеток, значимо (достоверно) улучшились. Тем не менее, мы отметили неожиданно высокую частоту рестенозов в стентах больных, получивших ФСКГ, и поэтому прекратили включение больных.

Интерпретация. Терапия ФСКГ с внутрикоронарной инфузией стволовых клеток периферической крови сопровождалась улучшением функции сердца и способствовала ангиогенезу у больных инфарктом миокарда. Однако усиление (увеличение частоты) рестеноза может стать серьезной проблемой. В будущем исследования с терапией стволовыми клетками, основанной на применении ФСКГ, должно тщательно мониторироваться в отношении выявления неожиданных эффектов".

Дополнительные сведения.
Не меньше, чем через 48 часов после начала острого инфаркта миокарда больных подвергали коронарной ангиографии. Те из них, у кого стеноз коронарной артерии, явившийся причиной возникновения инфаркта, подходил для выполнения чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), у кого не было боли, и состояние оставалось стабильным на протяжении предшествовавших 24 часов, включались в исследование и рандомизировались в одну из перечисленых в резюме групп. После рандомизации процесс исследования был открытым.

В группах больных, рандомизированных к инфузии клеток и только к применению ФСКГ, для мобилизации стволовых клеток периферической крови производились ежедневные инъекции ФСКГ (10 мкг/кг) в течение 4 дней до ЧКВ.

Затем выполняли ЧКВ с имплантацией стентов в стеноз - "виновник" инфаркта. Непосредственно после этого больным группы инфузии клеток вводили внутрикоронарно стволовые клетки периферической крови, которые были мобилизованы и забраны до ЧКВ. Плацебо в контрольной группе не использовалось.

Стволовые клетки периферической крови у больных группы инфузии клеток забирали в день ЧКВ с помощью системы спектрального афереза COBE. Клетки вводили через баллонный катетер для ангиопластики. Дополнительной обработки клеток не производили, чтобы уменьшить вероятность их загрязнения до инфузии.

Для идентификации стволовых клеток в качестве маркера использовали выявление антигена CD34. Минимальное количество С34 положительных (СD34+) клеток у первых трех больных составило 0.7% от общего числа лейкоцитов, полученных при аферезе. Доза клеток у этих больных была 1 * 109 лейкоцитов. Чтобы гарантировать поступление минимальной дозы 7 * 106 СD34+ клеток, остальным больным вводили 1 * 109 мононуклеарных клеток. Все введения осуществлялись в пределах 1 часа после забора стволовых клеток периферической крови. До внутрикоронарной инфузии непосредственно в сосуд вводили никорандил и нитроглицерин, и с помощью внутривенного струйного введения гепарина добивались, чтобы активированное время свертывания крови превысило 250 сек.

В исходном состоянии, непосредственно после ЧКВ, и затем через 6 месяцев, производилась количественная коронарная ангиография. Рестеноз определялся как уменьшение диаметра сосуда на 50%. До ЧКВ и перед коронарной ангиграфией через 6 месяцев выполнялась однофотонная эмиссионная позитронная компьютерная томография (SPECT). Резерв кровотока по коронарной артерии, в области кровоснабжения которой произошел инфаркт, измеряли с помощью внутрисосудистого Доплеровского датчика, расположенного дистальнее стента. Измерения резерва производили или непосредственно после ЧКВ (группы только ФСКГ и контрольная), или до и после внутрикоронарного ведения клеток в соответствующей группе. Для индукции гиперемии использовали внутрикоронарное введение аденозина. В группе инфузии клеток это измерение выполнялось непосредственно до и после внутрикоронарной инфузии клеток.

Кроме того, в оценке эффекта вмешательств использовались данные стрессэхокардиографии с добутамином в низкой дозе, и теста с физической нагрузкой на тредмилле. Кроме обследования через 6 месяцев, осуществлялись визиты через 1, 2 и 4 месяца после включения. Во время этих визитов оценивалось клиническое состояние, регистрировались побочные явления и проводимое лечение.

Результаты.
Случаев смерти, ухудшения сердечной недостаточности или стенокардии или выраженных аритмий за период наблюдения не было.

Через 6 месяцев в группе инфузии клеток отмечено улучшение фракции выброса левого желудочка (р=0.005) и граничащее с достоверным уменьшение его конечного систолического объема (р=0.050). В группе только ФСКГ улучшения фракции выброса не произошло ни по данным SPECT (р=0.707), ни по данным эхокардиографии. (р=0.707). В группе инфузии клеток области гипоперфузии миокарда по данным SPECT уменьшились с 11.6% до %.3%, улучшился и резерв коронарного кровотока (с исходной величины 1.5 до 2.6 через 6 месяцев). В группе только ФСКГ улучшения перфузии миокарда не наблюдалось.

Однако в дополнение к этим положительным данным отмечена неожиданно высокая частота рестенозов внутри стентов у больных, получавших ФСКГ. Такие рестенозы обнаружены у 5 из 7 больных в группе инфузии клеток и у 2 из 3 больных в группе только ФСКГ. Кроме того, найдена тесная корреляция между объемом неоинтимыв зоне стента и улучшением систолической функции в группе инфузии клеток.

Из обсуждения.
В работе использовалось внутрикоронарное введение забранных лейкоцитов без какой либо дополнительной обработки. Вводимые лейкоциты состояли из мононуклуарных одноядерных клеток с содержанием в среднем 1.4 108 СВ34+ клеток, а также много нейтрофилов и тромбоцитов. Авторы опасались, что введенные воспалительные клетки и тромбоциты нарушат микроциркуляцию в миокарде. Действительно, после инфузии клеток отмечено небольшое повышение МВ-креатинкиназы в пределах ее нормальных величин. Однако признаков усиления ишемии обнаружено не было. Соответственно, было сделано заключение о безопасности внутрикоронарного введения продуктов афереза для внедрения стволовых клеток костного мозга в миокард.

Другое опасение было связано с возможным отличием мобилизованных ФСКГ стволовых клеток периферической крови от стволовых клеток костного мозга. В качестве маркера стволовых клеток в работе использовалось наличие на клетках поверхностного антигена CD34, что можно считать практически общепринятым в настоящее время. Кроме того, улучшение фракции выброса левого желудочка было близким к наблюдавшемуся в исследованиях, в которых использовались аутологичные костномозговые мононуклеарные клетки.

Основной находкой работы была высокая частота рестенозов, что и явилось причиной преждевременного прекращения исследования. Одним из ее объяснений может быть дифференциация прогениторных клеток в гладкомышечные в стентированном сегменте коронарной артерии. Другое объяснение - ангиогенез внутри атеросклеротической бляшки и агрегация в ней мобилизованных воспалительных клеток. Именно такая гистологическая картина была обнаружена авторами при исследовании биоптатов бляшек, полученных при атеректомии в зоне рестеноза

    Литература
  1. Kang H.-J., Kim H.-S., Zhang S.-Y., Park K.-W., Cho H.-J., Koo B.-K., Kim Y.-J., Lee D.S., Sohn D.-W., Han K.-S., Oh B.-H., Lee M.-M., Park Y.-B. Effects of intracoronary infusion of peripheral blood stem-cells mobilised with granulocyte-colony stimulating factor on left ventricular systolic function and restenosis after coronary stenting in myocardial infarction: the MAGIC cell randomised clinical trial, Lancet 2004; 363: 751-756.


Cсылки по теме




Дата обновления: 26/04/04