Эффективность, безопасность, и переносимость моноклонального антитела к конвертазе пропротеина субтилизин/кексин типа 9 в комбинации со статином у пациентов с гиперхолестеринемией (LAPLACE - TIMI 57): рандомизированное плацебо-контролированное исследование 2-й фазы по определению доз

Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 in combination with a statin in patients with hypercholesterolaemia a randomised, placebo-controlled, dose-ranging, phase 2 study

Очередное сообщение на сессии Американской Ассоциации Сердца, посвящённое изменениям уровней липидов и липопротеинов при разных режимах дозирования AMG 145. По плану очень похоже на MENDEL, но выполнено на ином контингенте пациентов с гиперхолестеринемией – принимающих стабильную дозу статина с эзетимибом или без него. Работа опубликована on lineв журнале Ланцет.

Ниже следует перевод резюме этой публикации [1].

«Предпосылки

Холестерин (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛНП) – хорошо установленный фактор рискасердечно-сосудистых заболеваний. Конвертаза пропротеина субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) связывает рецепторы к ЛНП, направляя их для разрушения. Поэтому мы оценили эффективность, безопасность, и переносимость AMG 145 – человеческого моноклонального IgG2 антитела против PCSK9 у стабильных пациентов с гиперхолестеринемией на статине.

Методы

В исследовании 2-й фазы с разными дозами, выполненном в США, Канаде, Дании, Венгрии, и Республике Чехия, пациенты в возрасте 18-80 лет с ХСЛНП более 2.2 ммоль/л на стабильной дозестатина (с эзетимибом или без него) были случайным образом равномерно распределены к подкожным инъекциям AMG 145 70 мг, 105 мг, 140 мг, или плацебо каждые 2 недели; или подкожным инъекциям AMG 145 280 мг, 350 мг, 420 мг, или плацебо каждые 4 недели.Распределение к лечению было скрыто от всех в каждой 2-х и 4-х недельной схеме.

Первичной конечной точкой было изменение концентрации ХСЛНП от исходного после 12 недель. Анализ выполнялся по модифицированному методу «по намерению лечить».

Результаты

Пациенты с гиперхолестеринемией (n=631) были случайным образом распределены к AMG 145 в дозах 70 мг (n=79), 105 мг (n=79), или 140 мг (n=78), or matching плацебо (n=78) каждые 2 недели; или к AMG 145 в дозах 280 мг (n=79), 350 мг (n=79), and 420 мг (n=80), and matchingплацебо (n=79) каждые 4 недели.

В конце периода дозирования к 12 неделе средние концентрации ХСЛНП были уменьшены, как правило, дозозависимо AMG 145 каждые 2 недели (в диапазоне от 41.8% до 66.1%; p<0.0001 для каждой дозы против плацебо) и AMG 145 каждые 4 недели (в диапазоне от 41.8% до 50.3%;p<0.0001) (Рис.1).

Серьёзных нежелательных событий, связанных с лечением, не было. Частоты имеющих отношение к лечению нежелательных событий в группах AMG 145 и плацебо были близкими (соответственно 39 [8%] из 474 против 11 [7%] из 155); ни одно из этих событий не было тяжёлым или угрожающим жизни.

Интерпретация

Результаты предполагают, что ингибирование PCSK9 может стать новой моделью регулирования липидов (обращения с липидами). Есть основания для оценки ингибирования PCSK9 в клинических исследованиях 3-й фазы».

Рис.1.

Некоторые дополнения из публикации [1].

Общий объем подкожных инъекций: 2-х недельный режим – 2 мл; 4-х недельный режим – 6 мл (рекомендованный объём одной инъекции – 2 мл).

Исследование отличалось от других испытаний ингибиторов PCSK9, во первых объёмом (включён 631 пациент, 474 получали AMG 145), во вторых, тем, что включались пациенты с концентрацией ХСЛНП менее 2.6 ммоль/л, сохранявшейся несмотря на лечение статинами (их было 115), так как у них также высок риск будущих сердечно-сосудистых осложнений.

Наблюдавшееся снижение ХСЛНП не зависело от активности принимаемого статина или использования эзетимиба.

Добавление AMG 145 к лечению статином помогло большинству пациентов достигнуть концентрации ХСЛНП 1.8 ммоль/л; 94% достигли этой целевой концентрации на дозе AMG 140 мг, вводимой каждые 2 недели (рис.2)

Кроме того, все режимы применения AMG 145 в сравнении с плацебо уменьшили концентрации ХС не липопротеинов высокой плотности (неЛВП), аполипопротеина В, ХС липопротеинов очень низкой плотности (рис.2), триглицеридов, и отношений общего ХС к ХСЛВП, аполипопротеина В каполипопротеину А1. Таким образом, большинство пациентов достигло наиболее строгих целевых уровней нескольких подфракций липидов, рекомендуемых современными руководствами.

Рис.2.

Большинство режимов применения AMG 145 увеличило концентрацию ХСЛВП, но этот эффект был небольшим.

Наиболее частым нежелательным явлением в группе AMG 145 были назофарингит (48 [10%]против 11 [7%] в группе плацебо), кашель (16 [3%] против 3 [2%] в группе плацебо), и тошнота (15 [3%] против 1 [0.6%], Ни одно из различий между группами AMG 145 и плацебо не было достоверным. Не было признаков ассоциации между дозой, частотой введений AMG 145, концентрацией ХСЛНП, достигнутой к 12 неделе и возникновением нежелательных событий. Частоты нежелательных событий, которые рассматривались исследователями, как связанные с изучаемым лекарством, были одинаковыми в группах AMG 145 и плацебо (соответственно 39 [8%] из 474 и 11 [7%] из 155).

Уменьшения концентраций ХСЛНП между введениями были более выраженными, чем в конце интервала (перед следующим введением). Наиболее высокие дозы AMG 145 через одну неделю после введения при 2-х недельной и 4-х недельной схемах снизили расчётные концентрации ХСЛНП соответственно на 85.0% и 70.4%.

См. также
[1] Профилактика и медикаментозное лечение атеросклеротических заболеваний сосудов - важные события после XVIII Конгресса,
[2] Снижающий уровень холестерина липопротеинов низкой плотности эффект AMG 145 – моноклонального антитела к сериновой протеазе конвертазе пропротеина субтилизин/кексин типа 9 у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией,
[3] Аторвастатин с антителом к PCSK9 или без него при первичной гиперхолестеринемии,
[4] Влияние моноклонального антитела к PCSK9 на уровни холестерина липопротеинов низкой плотности у пациентов, не переносящих статин (статин-нетолерантных). Рандомизированное испытание GAUSS,
[5] Эффективность, безопасность, и переносимость монотерапии моноклональным антителом к пропротеин конвертазе субтилизин/кексин типа 9 у пациентов с гиперхолестеринемией (MENDEL): рандомизированное двойное слепое, плацебо-контролированное исследование фазы 2

Источник

[1] Giugliano R.P., Desai N.R., Kohli P., Rogers W.J., Somaratne R., Huang F., Liu T., Mohanavelu S., Hoffman E.B., McDonald S.T., Abrahamsen T.E., Wasserman S.M., Scott R., Sabatine M.S., for the LAPLACE-TIMI 57 Investigators.Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 in combination with a statin in patients with hypercholesterolaemia (LAPLACE-TIMI 57): a randomised, placebo-controlled, dose-ranging, phase 2 study. Lancet 2012. Published Online November 6, 2012, www.thelancet.com.

Подготовлено Н.А.Грацианским




Размещено
20.12.2012