Положительные результаты ограниченного, но длительного клинического исследования эффективности колхицина для вторичной профилактики у больных стабильной КБС (LoDoCo)

На научной сессии Американской Ассоциации Сердца 2012 года доложены результаты испытания эффективности и безопасности длительного применения колхицина в малой дозе у больных стабильной коронарной болезнью сердца (LoDoCo) с целью предупреждения повторных ишемических событий (т.е. для их вторичной профилактики).

Колхицин – давно используемое противовоспалительное средство, характеризующееся действием, подавляющим функцию нейтрофилов. Известен как эффективное противоподагрическое лекарство, причём у больных подагрой он применяется длительное время. Соответственно хорошо изучена его переносимость.

Авторы - Nidorf M и др. - решили проверить гипотезу, согласно которой воздействие на нейтрофилы может способствовать стабилизациатеросклеротической бляшки, и, таким образом, предупреждению развития острого коронарного синдрома.

Ниже следует изложение выступления M.Nidorf, основанное на иллюстрациях его доклада [1].

Предпосылки

Наличие активированных нейтрофилов в повреждениях–виновниках у больных с острыми коронарными синдромами позволяет предполагать, что ингибирование функции нейтрофилов с может привести к уменьшению риска нестабильности бляшки и, соответственно, клинической нестабильности у пациентов со стабильной коронарной болезнью

Цель – определить, может ли низкая доза колхицина снизить риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с клинически стабильной коронарной болезнью.

Основание выбора колхицина для этой цели:

1) он обладает рядом противовоспалительных эффектов и подтверждённой эффективностью в предупреждении острого воспаления, опосредованного нейтрофилами (подагра);

2) он обладает противовоспалительным действием, дополняющим действие статинов и аспирина;

3) несмотря на проблемы с ранней желудочно-кишечной непереносимостью, известно, что длительной непрерывное применение в течение десятилетий обычно безопасно и хорошо переносится хорошо

Протокол испытания.

Испытание было проспективно рандомизированным с ослеплёнными для наблюдателя конечными точками

Соответствующие критериям включения пациенты были рандомизированы к получению 0.5 мг/сут колхицина. Контрольные пациенты колхицина не получали. Включены 250 контролей и 250 пациентов, толерантных к терапии более 1 месяца.

Наблюдение выполнено у всех рандомизированных пациентов, и продолжалось минимально 2 года. Со всеми всех выжившими пациентами осуществлен контакт в течение последнего месяца исследования [май 2012 г.].

Установление всех клинических событий произведено в конце исследования кардиологом-экспертом, ослеплённым в отношении того, в какую группурандомизированного лечения был распределён пациент.

Включались пациенты:

1) с ангиографически доказанным заболеванием коронарных артерий (коронарной болезнью) клинически стабильным в течение > 6 месяцев; перенесшие операцияю коронарного шунтирования, если после операции прошло ?10 лет, или с плохо действующим шунтом, или те, у кого потребовалось стентирование;

2) в возрасте от 35 до 80 лет;

3) без других крупных важных сопутствующих заболеваний или противопоказаний к колхицину;

4) которые не принимали колхицин в каких либо других целях (по каким-то другим показаниям;

5) и считались приверженными к своей стандартной терапии

Скрининг, набор (включение) и рандомизация,

Скрининг осуществлялся во время рутинного осмотра кардиологом, наблюдающим пациента. Соответствующие критериям пациенты, подписавшие согласие, позже были рандомизированы. Ни пациент, ни кардиолог не знали к какому лечению будет распределён пациент. Распределение было генерированное компьютером, и скрыто от исследователя в течение всего времени.

Особенностью было то, что для обеспечения необходимого числа пациентов в группах лечения, в случаях, если пациент прекращал колхицин из-за нежелательного явления в пределах ≤30 суток, протокол позволял ассистенту исследования распределить вновь включаемого включённого пациента к терапии.

Наблюдение было выполнено у всех рандомизированных пациентов и все были включены финальный анализ.

Первичный исход исследования был составным и включал:

1) Острый коронарный синдром (ОКС) (острый инфаркт миокарда: ишемическая загрудинная боль, сопровождающаяся значительным (значимым) повышением тропонина; нестабильная стенокардия: недавнее ускорение – [усиление] стенокардии, сопровождающееся ангиографическими признаками изменения коронарной анатомии.

Острый коронарный синдром не должен был быть обусловленным состоянием сте.нта (тромбоз или стеноз внутри стента).

2) Остановка сердца вне госпиталя (ОСВГ) (внезапная смерть, по данным свидетельства [сертификата] о смерти; выживание после коллапса, ассоциированного с документированной асистолией, желудочковой тахикардией и фибрилляцией желудочков).

3) Не кардиоэмболический ишемический инсульт (НКЭ-ИИ) (eказания на компьютерной томографии или магнитнорезонансном изображении, подтверждение лечащим неврологом).

Заранее запланированный анализ данных

Основан на «намерении лечить» и включал всех рандомизированных пациентов

Первичный исход: время до первого клинического события (ОКС, ОСВГ или НКЭ-ИИ).

Вторичные исходы: время до каждого компонента первичного исхода; время до ОКС (ОИМ и НС), не связанного с изменениями в стенте (unrelated tostent disease)[i].

Результаты

См. рис1, 2, 3, 4, 5.

Рис.1.

Рис.2.

Рис.3.

Рис.4.

Рис.5.

Резюме результатов

1) Колхицин в дозе 0.5 мг/сут как дополнение к обычной терапии уменьшил риск сердечнососудистых событий у пациентов со стабильной коронарной болезнью.

2) Эффект наблюдался рано, продолжал нарастать со временем, и был обусловлен уменьшенным риском событий de novo, не связанных с состоянием стентов.

3) Непереносимость проявлялась рано у 11% пациентов, и поздно (в среднем через 2.4 года) у 5% пациентов.

4) Число пациентов, которых необходимо лечить оказалось малым: на каждых 11 леченных 1 избежал серьёзного нежелательного исхода (нарушающего жизнь пациентов, сопряжённого с плохим прогнозом, и связанным со значительной стоимостью

Заключение

Колхицин в низкой дозе уменьшает риск острых (не связанных с состоянием стентов) сердечнососудистых событий у пациентов со стабильной коронарной болезнью, вероятно потому, что он предупреждает острый воспалительный процесс, который был идентифицирован в коронарных атеросклеротических бляшках.

Значение для клиники

Так как колхицин хорошо изучен, обычно легко доступен, прост в использовании, недорог, и не обладает выраженной необратимой длительной токсичностью при непрерывном использовании в течение десятилетий, его роль в рутинном лечении пациентов с доказанной коронарной болезнью сердца требует дальнейшего изучения.

Положительные и слабые стороны LoDoCo

1) Проверка важной и интересной гипотезы в проспективном, рандомизированном, но не двойном слепом клиническом испытании.

2) Простые критерии включения, отражающие клиническую практику «реального мира»,

Большинство пациентов получали «доказанные» лекарства. Более 90% получали антитромбоцитарные средства, высокие дозы статинов, и т.д.

3) Малые размеры выборки могли быть преодолены длительным (по крайней мере 2 года) наблюдением.

4) Естественный ОКС, не обусловленный процессами в стенте, может быть предупреждён относительно «дешёвым» лекарством. Положительный эффект показан во всех подгруппах.

Примечание.

В Росии колхицин доступен (для ориентировки в стоимости: 60 табл 1 мг - 960 руб.

100 табл 1 мг – 1990 руб [Грузия]

Источник.

Nidorf M., Eikelboom J., Budgeon C., Thompson P.
Low dose colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease (The LoDoCo Trial). A Prospective Randomized Controlled Trial
Presented at AHA Scientific Sessions 2012 05.11.

Подготовлено Н.А.Грацианским


[i] Показано, что колхицин не оказывает действия на изменения в стентах (на stent disease)/

Процесс, на который направлено применение колхицина. Идентифицирован только в естесственных нестабильных коронарных бляшках




Дата обновления:
22/11/2012