О прекращении испытания эффективности никотиновой кислоты AIM-HIGH
(по публикации на сайте Theheart.org [i])

 

Испытание никотиновой кислоты (ниацина) длительного высвобождения в высокой дозе как дополнения к терапии статином у пациентов с сердечнососудистым заболеванием, повышенными триглицеридами и низкими уровнями холестерина липопротеинов высокой плотности AIM-HIGH[ii] - было преждевременно остановлено за 18 месяцев до запланированного срока, так как в этой популяции пациентов от ниацина не было дополнительной пользы [1] (см. также). Отмечено также небольшое необъяснимое увеличение ишемических инсультов в группе ниацина[iii].

Директор Национального института сердца, легких и крови (НИСЛК) д-р S.B.Shurin подчеркнула, что результаты AIM-HIGH применимы только к специфической популяции пациентов, участвовавших в этом исследовании, и не могут быть экстраполированы на других пациентов. Хотя некоторые внешние комментаторы с этим согласны, другие считают, что результаты AIM-HIGH стали гвоздем, забитым в гроб всей концепции лечения новых липидных маркеров, ассоциируемых с риском сердечнососудистых заболеваний, таких как триглицериды и липопротеины высокой плотности (this was a nail in the coffin for the whole concept of treating newer lipid markers associated with CV risk, such as triglycerides and HDL).

Несмотря на лечение повышенных уровней холестерина ЛНП статинами, при низком уровне холестерина ЛВП сохраняется существенный риск сердечнососудистых событий. AIM-HIGH было предназначено для ответа на вопрос, окажется ли у таких пациентов полезным повышение ЛВП ниацином замедленного (продолженного) высвобождения (extended-release niacin). Планировалось, что AIM-HIGH будет пятилетним исследованием на почти 3500 пациентов, и первоначально его результаты ожидались в сентябре 2012 года.

Решение остановить испытание было принято на регулярном заседании независимого совета по мониторированию данных и безопасности 25 апреля 2011 г. Совет заключил, что "в этом испытании ниацин замедленного высвобождения не имеет преимуществ над терапией только статином в отношении сердечнососудистых осложнений". Частота клинических событий была одинаковой в обеих группах лечения, и указания на то, что положение может измениться при продолжении испытания, отсутствовали". Кроме того, S.B.Shurin отметила, что в решении остановить исследование сыграл роль увеличенный риск инсультов, хотя общая частота инсультов была меньше 1% и предшествовавшие исследования не предполагали, что инсульт является потенциальным осложнением ниацина.

Важное дополнение S.B.Shurin: «FDA известно об этих данных результатах и эта организация рекомендует не изменять показания или практику (в отношении использования ниацина длительного выделения одного изолированно или в комбинации с симвастатином или другим статином) в ожидании дальнейшего анализа данных» [2].

Является ли это смертью гипотезы липопротеинов высокой плотности?
(Is this the death of the HDL hypothesis?)

Не совсем, считают исследователи
Not quite, say investigators)

 

S.B.Shurin разъяснила, что AIM-HIGH было основано на данных предшествовавших обсервационных и немногих мелких клинических исследований. Хотя «использование ниацина замедленного высвобождения в высокой дозе в настоящее время является обычной практикой, обосновывающие её данные не представлялись такими надёжными, как нам бы хотелось». В AIM-HIGH «мы не обнаружили ожидаемой клинической пользы, но получили ответ на важный научный вопрос о лечении сердечно-сосудистых заболеваний».

На вопрос о том, что должны знать об AIM-HIGH пациенты, соисследователь в этом испытании д-р W.Boden отметил следующее. «Мы говорим им то же, что делали рекомендации Национальной образовательной программы по холестерину в течение последнего десятилетия: Наиболее важной определяющей риска, связанного с дислипидемией, являются повышенные ЛНП, и наиболее важной терапевтической целью является снижение ЛНП статинами».

Соисследователь в AIM-HIGH д-р W.Boden подчеркнул, что в AIM-HIGH ниацин замедленного выведения оказал ожидаемое действие на все измерявшиеся липиды, повысив уровни ЛВП на 20% и уменьшив триглицериды примерно на 25%. Но, несмотря на повышение ЛВП, ниацин не повлиял на сердечнососудистые события. Результаты AIM-HIGH ясно указывают на значение уменьшения ЛНП. «Пациенты были очень хорошо лечены в отношении ЛНП (средний исходный ЛНП был 71 г/дл [1.84 ммоль/л]). И в этой популяции мы не смогли продемонстрировать пользу от повышения ЛВП. Но это не означает, что не существуют пациенты, у которых повышение ЛВП может оказаться полезным. … Популяция AIM-HIGH не была популяцией самого высокого риска, и мы не можем распространять эти результаты на пациентов, которых не изучали в AIM-HIGH. Кроме того, многие пациенты в реальной жизни имеют гораздо более высокие уровни ЛНП …».

Ту же мысль высказал и другой исследователь AIM-HIGH, д-р J.Probstfield: «…всё, что мы можем сказать об изменении ЛВП, относится только к популяции, изучавшейся в AIM-HIGH. Могут существовать популяции, в которых реакция будет иной»

 

Но другие не согласны.
But others disagree . . .

S.B.Shurin на вопрос, не подразумевают ли полученные данные «смерть» гипотезы ЛВП, ответила, что «действительно подход к гипотезе придётся пересмотреть, так как или повышение ЛВП неэффективно, или ЛВП не являются подходящей целью терапии в условиях применения других снижающих липиды агентов»

Один из опрошенных сотрудниками theheart.org специалистов, д-р D.McGuire, сказал: «В отсутствие данных, указывающих на противоположное, клиницисты приняли возможности, приведшие к использованию ниацина и других лекарств для лечения биомаркеров, ассоциируемых с сердечнососудистым риском, таких как триглицериды и ЛВП. Но сейчас, вслед за отрицательными итогами испытаний фиброевой кислоты (фибратов), мы имеем результат, указывающий на бесполезность ниацина, причём с некоторой возможностью увеличения риска инсульта. В этих обстоятельствах нет оправдания для продолжения терапии ниацином (there is no justification to continue niacin therapy). Я не понимаю, почему пациенты не должны прекратить принимать это средство. Насколько я знаю, прекращение приёма ниацина не связано с опасностями и отсутствует синдром отмены, который требовал бы постепенной отмены препарата, или других мер»

Однако д-р McGuire добавил, что, «чтобы  принять дальнейшие клинические решения, можно подождать результатов Исследования Защита Сердца 2 (Heart Protection Study 2 - THRIVE) (Лечение ЛВП для уменьшения частоты сосудистых событий).

HPS-2-THRIVE  - другое международное испытание ниацина длительного выделения в высокой дозе, которое осуществляется в настоящее время. Его результаты ожидаются в 2013 году. Но как указал уже упоминавшийся ранее д-р J.Probstfield, хотя доза ниацина в этом испытании сравнима с дозой, использованной в AIM-HIGH, применяемый препарат отличен, также как отлична и популяция пациентов. В него включали людей со всей «панорамой уровней ЛВП».

Мнения экспертов, не вовлечённых в AIM-HIGH, были неоднозначными. Д-р Sanjay Kaul сказал, что решение СМДБ рекомендовать прекращение AIM-HIGH было обоснованным, так как оно отвечало критериям отсутствия эффективности (met the criterion of 'futility). Однако он не исключил возможность потенциальной пользы у пациентов высокого риска, таких как больные с ОКС, или пациенты с дислипидемией с повышенными триглицеридами в сочетании с низким ЛВП. Вероятно, анализ подобных подгрупп даст инструктирующую информацию.

Согласно S.Kaul «AIM-HIGH добавляет  к списку испытаний, которые показали, что ЛВП - это очень сложная проблема». Он сослался на испытание ACCORD и разочаровывающие результаты с торцетрапибом в ILLUMINATE. В последнем торцетрапиб повысил уровни ЛВП и снизил уровни ЛНП и триглицеридов, но увеличил частоту сердечнососудистых событий. По мнению S.Kaul «Результаты ILLUMINATE,  ACCORD-Lipid, and AIM-HIGH поднимают вопрос относительно того, является ли остаточный риск у пациентов оптимально леченных статинами, модифицируемым».

S.Kaul добавил также, что по его расчетам данные об инсультах в AIM-HIGH отражают увеличение риска в 2.3 раза. Что заставляет задуматься (which is "concerning").

Однако известный специалист в области изучения ЛВП и имеющих к нему отношение проблем, д-р D.Rader не считает различие в ишемических инсультах между группами лечения испытания реальным. По его мнению в AIM-HIGH не было явных свидетельств вреда, и что интересно выяснить, не было ли в нём подгрупп, в которых получена польза от ниацина. D.Rader также ожидает исхода более крупного, способного дать более определенные данные, испытания HPS-2 THRIVE, до того, как примет какое- то твердое решение. Но он добавил, что «с другой стороны, ожидая результатов HPS-2, я стану несколько более избирательным в отношении того, у кого начинать ниацин».

Д-р R.Blumenthal «Результаты разочаровывающие. Возникает вопрос – действительно ли имеют какое-то клиническое значение статистически достоверные благоприятные данные предшествовавших исследований действия ниацина на толщину интимы-медии сонных артерий. Большинство из нас, основываясь на результатах исследований с визуализацией атеросклеротического процесса, ожидало, что испытание окажется положительным. Теперь мы все ожидаем публикации результатов этого важного клинического исследования».

 

Источники

1.National Institutes of Health. NIH stops clinical trial on combination cholesterol treatment [press release]. May 26, 2011.

2.Food and Drug Administration. FDA statement on the AIM-HIGH trial. May 26, 2011.

 

 

Подготовлено Н.А.Грацианским
Размещено
26/06/2011

 



[i] Nainggolan L. NIH pulls plug on AIM-HIGH trial with niacin. www.theheart.org. May 27, 2011.

[ii] Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL Cholesterol / High Triglyceride and Impact on Global Health Outcomes (AIM-HIGH) study - Воздействие на атеротромбоз при метаболическом синдроме с низким холестерином ЛВП/высокими триглицеридами и влияние на исходы

[iii] В группах ниацина и только симвастатина было соответственно 28 [1.6%] и 12 [0.7%] инсультов.