Миокардиальная клеточная терапия на распутье

Myocardial cell therapy at crossroads. (Немного сокращенный перевод)*

B.Nadal-Ginard, V.Fuster

В 2001 году появились первые сообщения о возможности регенерации инфаркта миокарда у грызунов (rodents) при использовании предположительно стволовых клеток костно-мозгового происхождения (bone-marrow-derived putative stem cells) (СККМП). Однако в этих сообщениях не были идентифицированы возможные терапевтические клетки, ни содержались данные о соотношении доза-эффект или оптимальных параметрах введения. Более того, отсутствовало понимание механизма или механизмов, ответственных за дифференциацию СККМП в миокардиальные клетки. Предполагалась напряженная, требующая больших усилий программа экспериментов на животных до первых клинических испытаний.

К удивлению, в пределах 6 месяцев после опубликования исследования на грызунах был опубликовано первое нерандомизированное клиническое испытание трансплантации СККМП в миокард I фазы, сообщавшее об умеренном улучшении фракции выброса (ФВ). К сожалению, многие исследователи восприняли эту публикацию как стартовый выстрел для лавины (stampede) клинических испытаний, в которых СККМП трансплантировались в миокард или мобилизовались в нем – без предварительной проверки в моделях на животных.

В настоящее время доступны результаты более чем дюжины испытаний I фазы терапии, основанной на СККМП. Результаты эти в лучшем случае скромны, противоречивы и неубедительны. Более того, хотя большинство исследовательских групп сообщают о раннем умеренном повышении фракции выброса на терапии, основанной на СККМП, различия в изменении фракции выброса между контрольными группами разных испытаний, по крайней мере, также велики, как между группами контроля и активного лечения в одном испытании. Даже если сообщаемые улучшения ФВ реальны, их клиническое значение очень сомнительно.

Эта неприятная ситуация обусловлена, по крайне мере частично, отсутствием значимых доклинических данных. Хотя большинство опубликованных испытаний были предназначены для того, чтобы вызвать регенерацию миокарда, недостаточность (paucity) результатов породила новую интерпретацию: СККМП оказывают «паракринное действие» на выживающий миокарда и вызывают «неореваскуляризацию» рубца. Поразительно, что эта интерпретация запущена в peer-reviewed журналах без намека на обоснованность (without a scintilla of evidence).

Другая важная слабость опубликованных к настоящему времени клинических испытаний заключается в том, что ни в одном из сообщений не документированы ни регенеративная способность какой-либо из клеточных смесей, ни входящих в них клеток, которые были трансплантированы в миокард человека. Более того, предполагая, что человеческие и мышиные клетки одинаково эффективны, наиболее оптимистичные расчеты, основанные на данных, полученных у родентов, показывают, что максимальное количество нового миокарда, образуемого во время клинического испытания, может быть 1-5 г. Так как ни один из методов для измерения функции желудочков не может измерить функциональный вклад всего 5 г миокарда, следует, что ни в одном из испытаний было трансплантировано достаточно СККМП, чтобы оказать доступный измерению эффект.

Мы не можем оценить результаты терапии, если не определили терапевтический агент, механизм его действия, или наиболее эффективные дозы. Поэтому мы предлагаем [объявить] мораторий на новые клинические испытания, пока не будет получена информация, необходимая для правильной оценки результатов, и даны ответы на следующие важные вопросы.

· Какие клетки оказывают предположительно благоприятное действие ?

· Каков оптимальный метод введения клеток для оказания эффекта на сердца человеческих размеров?

· В какой механизм или в какие механизмы действия вовлекаются трансплантированные клетки?

На основании имеющихся экспериментальных данных и нового понимания роли сердечных стволовых клеток, как регуляторов гомеостаза миокардиальных клеток, трудно не быть оптимистичным в отношении потенциала исследования регенерации миокарда. Тем не менее, для реализации этого потенциала требуется широкий консенсус об информации, которую необходимо получить до того, как экспериментальные данные смогут быть экстраполированы на человека.

* Среди возможных переводов stampede – «бег под влиянием стадного чувства»

* B.Nadal-Ginard, V.Fuster. Myocardial cell therapy at crossroads. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007; 4:1.