Некоторые новые антитромботические агенты, изучаемые как средства лечения острого коронарного синдрома без подъемов ST.

Н.А.Грацианский.

 

Новые антикоагулянты, действующие на фактор Ха.

Ингибирование любого фермента в каскаде свертывания крови может в конечном счете привести к уменьшению образования полимеров фибрина, и соответственно, тромба. Но только фактор Ха и тромбин являются общими для внутреннего и внешнего путей коагуляции. Существуют много указаний на то, что ингибирование фактора Ха эффективнее воздействий на тромбин. Они недавно суммированы в обзоре A.G.G.Turpie, который и использован в дальнейшем изложении [1]. Количество активированного фактора, образуемого из неактивных предшественников увеличивается на каждом уровне каскада свертывания. В частности, подсчитано, что 1 молекула фактора Ха катализирует образование ~1000 молекул тромбина. Тромбин обладает множественными функциями. И ингибирование фактора Ха, которое уменьшает образование тромбина, все же не препятствует уже существующего функционированию тромбина. Потенциально это сохраняет способность к гемостазу в случае возникновения необходимости в нем. Аргументом в пользу прямого воздействия на фактор Ха является и то, что эффективность основанных на гепарине антикоагулянтов растет по мере увеличения их избирательности к фактору Ха от НФГ до фондапаринукса (во всяком случае в отношении венозных тромбозов) [1].

Есть также основания считать, что прямое ингибирование фактора Ха предпочтительнее непрямого, опосредованного антитромбином, осуществляемого НФГ, НМГ и фондапаринуксом. Эти средства не способны ингибировать фактор Ха, находящийся в составе комплекса протромбиназы. Прямые ингибиторы фактора Ха в отличие от НФГ и НМГ не взаимодействуют с фактором 4 тромбоцитов и не могут вызвать тромбоцитопению [1].

Все вышесказанное явилось основанием для активной разработки прямых ингибиторов фактора Ха, активных при приеме внутрь. Два из них – ривароксабан и апиксабан – достигли стадии клинического изучения при различных клинических состояниях, требующих длительного антитромботического лечения, в том числе и при ОКСБПST и/или после него.

Ривароксабан - высоко избирательный ингибитор фактора Ха. После приема внутрь быстро достигается максимальная концентрация в плазме (через 2.5-4 часа). Период полужизни – от 5 до 9 часов у здоровых ( возможно он более продолжителен у больных и лиц пожилого возраста). Не выявлено существенного фармакокинетического взаимодействия ровироксабана с эноксапарином, и эти средства очевидно могут использоваться как последовательно, так и одновременно [1].

В испытаниях по предупреждению венозных тромбозов у больных, подвергаемых крупным ортопедическим операциям, и по предупреждению глубоких венозных тромбозов ривароксабан оказался во всяком случае не менее эффективным и безопасным, чем эноксапарин [1, 2].

В настоящее время проводится крупное исследование (фаза 2) безопасности ривароксабана в разных дозах у больных ОКСБПST при использовании совместно с аспирином или комбинацией аспирин – клопидогрель [1, 2].

Апиксабан - высокоселективный и активный ингибитор фактора Ха, как свободного, так и связанного с протромбиназой. Характеризуется высокой биодоступностью после приема внутрь. Имеет несколько пути выведения (через почки, с калом).

У больных после ортопедических операций (замещения коленного сустава) в небольшом испытании оказал достоверно лучшее действие на конечную точку эффективности при небольшой частоте крупных кровотечений. При тромбозе глубоких вен апиксабан сравнивается с низкомлекулярным гепарином, фондапаринуксом и антагонистом витамина К.

В настоящее время проводится довольно крупное рандомизированное испытание у больных, перенесших ОКС. Основная цель этого испытания – установление безопасности длительного применения апиксабана [1, 2].

Новые антитромбоцитарные агенты, действующие на рецепторы к аденозин дифосфату.

Механизмы активации тромбоцита и изучаемые в настоящее время средства, воздействующие на некоторые из этих механизмов, представлены на схеме R.F.Storey (рис. 1). Наиболее активно изучаются и, соответственно, наиболее близки к внедрению в практику новые антагонисты рецепторов к аденозиндифоcфату.

 


Рис. 1.
Механизмы активирования тромбоцита и пути воздействия на них
            (по R.F. Storey [3]).

 

Прасугрель

Прасугрель –также как и клопидогрель, тиенопиридин, и также является пролекарством, для проявления его антитромбоцитарного действия требуется образование активного метаболита в результате обмена в печени [4]. Активный метаболит необратимо ингибирует рецептор P2Y12. Причем он образуется быстрее и в больших концентрациях, чем активный метаболит клопидогреля.

В изучаемых в настоящее время дозах прасугрель ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцируемую аденозин дифосфатом быстрее, более стабильно (воспроизводимо) и в большей степени, чем стандартные и даже более высокие дозы клопидогреля, как у здоровых, так и больных коронарной болезнью сердца, включая тех, кто подвергается чрескожным коронарным вмешательствам.

При сравнении прасугреля и клопидогреля в испытании второй фазы у больных, подвергавшихся срочным или «плановым» чрескожным коронарным вмешательствам (JUMBO), отмечена тенденция к меньшей частоте ишемических событий на прасугреле при приемлемом профиле безопасности.

Фармакодинамические исследования показали, что степень агрегации тромбоцитов, достигаемая в пределах 30 мин после приема прасугреля, близка к пиковому эффекту клопидогреля через 6 часов после его приема. Это предполагает, что для достижения терапевтического действия прасугреля не требуется его предварительное (заблаговременное) применение.

О сравнении эффективности и безопасности прасугреля и клопидогреля в крупном рандомизированном испытании см. в результатах испытания TRITON.

 

Кангрелор и AZD6140

В стадии клинического изучения находятся два обратимых антагониста рецепторов P2Y12: кангрелор и AZD6140 [3, 4]. Их химическая структура существенно отличается от структуры средств, которые необратимо блокируют рецептор P2Y12.

Кангрелор вводится внутривенно. Для проявления антитромбоцитарной активности кангрелора не требуется дополнительное превращение. Его действие на тромбоциты наступает быстро (практически немедленно) и также быстро прекращается. Проведенные относительно небольшие испытания показали, что у больных, подвергаемых ЧКВ, эффекты кангрелора сопоставимы с эффектами ингибитора гликопротеинов IIb/IIIa абциксимаба [4].

Сравнение эффективности кангрелора и клопидогреля осуществляется в CHAMPION-PCI - крупном (предполагаемое число участников 9000) рандомизированном испытании у больных ОКС, у которых требуется выполнение ЧКВ. В этом испытании изучаются преимущественно острые эффекты применяемых лекарств, так как составной первичной конечной точкой являются события (смерть, инфаркт миокарда, или реваскуляризация из-за ишемии), произошедшие в первые 48 часов [3, 5].

AZD6140 – первое средство для приема внутрь, обратимо подавляющее функцию тромбоцитов (первый «обратимый антитромбоцитарный агент»). AZD6140 влияет непосредственно на рецептор P2Y12, не требуя какого либо предварительного метаболического активирования. Его действие наступает быстро, пик подавления индуцированной агрегации тромбоцитов достигается через 2-4 часа после приема [3, 4].

Выполнено относительно небольшое (n=990) испытание AZD6140 с клиническими конечными точками на больных ОКСБПST DISPERSE 2 [6]. Наблюдение в нем осуществлялось до 12 недель. Клопидогрель, с которым сравнивалось действие двух режимов дозирования AZD6140 (90 и 180 мг 2 раза в сут), применялся в нагрузочной дозе 300 мг и поддерживающей – 75 мг/сут.

Результаты DISPERSE 2 показаны на рис.2.  

Рис. 2. DISPERSE2. Кровотечения и клинические конечные точки [6]

Первичной конечной точкой
DISPERSE 2 была частота возникновения крупных и мелких кровотечений за 4 недели. Она была 8.1% в группе клопидогреля, 9.8% в группе AZD6140 90 мг, и 8.0% в группе AZD6140 AZD6140180 мг (соответственно p = 0.43 и p = 0.96, по отношению к группе клопидогреля). Частоты крупных кровотечений были соответственно 6.9%, 7.1%, и 5.1%, (p = 0.91 и p = 0.35, по отношению к группе клопидогреля). Отмечена тенденция к меньшей частоте возникновения инфарктов миокарда за весь период испытания в группах больных, получавших AZD6140 (5.6% в группе клопидогреля, 3.8% в группе AZD6140 90 мг, 2.5% в группе AZD6140 180 мг; соответственно  p = 0.41 и p = 0.06 по отношению к группе клопидогреля) [6]. Все различия между группами были недостоверными, однако авторы рассматривают результат, как основание надеяться на выявление превосходства AZD6140 в большей дозе над клопидогрелем в крупном клиническом испытании.

В настоящее время такое испытание проводится (PLATO - Platelet inhibition and Patient Outcomes – ингибирование тромбоцитов и исходы больных). В нем эффективность и безопасность AZD6140 сравниваются с таковыми клопидогреля на ~ 18000 больных ОКС (как с ПST, так и БПST и нестабильной стенокардией) [6].

Антагонисты рецепторов, активируемых протеазами.

Мощным стимулом активирования тромбоцитов является тромбин. Его образование происходит на поверхности активированных тромбоцитов после взаимодействия тканевого фактора с факторами свертывания плазмы крови. Действие тромбина на тромбоцит частично осуществляется через 2 сцепленных c G-протеином (G-protei coupled) специфических рецептора, активируемых протеазами (protease-activated receptors) - PAR1 и PAR4. PAR1 – рецептор с высокой аффиностью, являющийся основным объектом действия тромбина на тромбоцит. PAR4 связывает тромбин менее эффективно и дополняет действие PAR1 на более поздних стадиях активации тромбоцита [3].

Cозданы и испытываются в качестве антитромбоцитарных терапевтических средств антагонисты как PAR1, так и PAR4. Кроме того, изучается возможность одновременного воздействия на PAR1 и PAR4, которое предположительно позволит добиться более эффективного ингибирования вызванного тромбином активирования тромбоцитов, чем влияние только на один из этих рецепторов [27]. В настоящее время проходят клинические испытания двух антагонистов PAR1 - E5555 и SCH530348. На больных ОКСБПST изучаются безопасность и переносимость E5555, а также его действие на маркеры воспаления [7]. SCH530348 сравнивается со стандартным лечением (аспирин, клопидогрель) в многоцентровом рандомизированном крупном (планируемое число участников - 10000) испытании TRACER также на больных ОКСST [8]. В этом испытании будет оценена способность SCH530348 предупреждать сосудистые события на протяжении не менее чем 1 года лечения.

Антагонисты адгезии тромбоцитов.

Адгезия тромбоцитов признана первичным этапом тромбогенеза, кроме того, считается что она важна как для возникновения атеросклеротического процесса, так и для его прогрессирования. Соответственно, создаются средства, способные влиять на адгезию тромбоцитов, препятствуя «критическому взаимодействию между тромбоцитами и субэндотелиальными компонентами субэндотелия поврежденной сосудистой стенки» [3]. Один из агентов, изучаемых в настоящее время - ингибитор коллагена C1qTNF-связанный протеин-1. Он «ингибирует агрегацию тромбоцитов, блокируя способность фактора Виллебранда связываться с коллагеном, таким образом, прерывая адгезию и тромбогенез» [3].

Другое изучаемое вещество - DZ-697b - способно селективно ингибировать агрегацию тромбоцитов, вызванную коллагеном или фактором Виллебранда у человека ex vivo. В эксперименте на животных оно производило более выраженное антитромбоцитарное и антитромботическое действие, чем аспирин, с меньшим риском кровотечения [3].

К вмешательствам, потенциально способным тормозить адгезию тромбоцитов относится и применение моноклональных антител против фактора Виллебранда и гликопротеинов Ib и VI [3].

 

 

Литература

1.      Turpie A.G.G. Oral, direct factor Xa inhibitors in development for the prevention and treatment of thromboembolic diseases. Atheroscler Thromb Vasc Biol 2007; 27: 1238-1247.

2.      Hirsh J., O’Donnel M., Eikelboom J.W. Beyond unfractionated heparin and warfarin. Current and future advances. Circulation 2007; 116: 552-560.

3.      Storey R.F. New developments in antiplatelet therapy. Eur Heart J Supplements 2008; 10: D30-D37

4.      Husted S. New developments in oral antiplatelet therapy. Eur Heart J Supplements 2007; 9: D20-D26.

5.      A Clinical Trial to Demonstrate the Efficacy of Cangrelor. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00305162

6.      Cannon C., Husted S., Harrington R., Scirica B., Emanuelsson H., Peters G., Storey R. Safety, Tolerability, and Initial Efficacy of AZD6140, the First Reversible Oral Adenosine Diphosphate Receptor Antagonist, Compared With Clopidogrel, in Patients With Non–ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome. Primary Results of the DISPERSE-2 Trial. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 1844 – 1851.

7.      Safety and Tolerability of E5555 and Its Effects on Markers of Intravascular Inflammation in Subjects With Acute Coronary Syndrome. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00548587?term=E5555&rank=3

8.      Trial to Assess the Effects of SCH 530348 in Preventing Heart Attack and Stroke in Patients With Acute Coronary Syndrome (TRA•CER) (Study P04736). http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00527943?term=SCH530348&rank=1

 

 

Дата обновления: 15/05/08