Целью исследования было сравнить эффективность рано начатого и продолжавшегося 8 дней лечения фондапаринуксом с общепринятым

Влияние фондапаринукса на смертность и возникновение повторных инфарктов у больных инфарктом миокарда с подъемами сегмента ST на ЭКГ.

Результаты испытания OASIS-6.

 

Подготовлено И.Р.Трифоновым

На Конгрессе Американской Коллегии Кардиологов 2006 года доложены результаты испытания селективного ингибитора фактора Ха свертывания крови фондапаринукса при остром инфаркте миокарда и подъемами ST. Одновременно появилась соответствующая публикация в Журнале Американской Медицинской Ассоциации [1]. Приводим краткое изложение этой публикации.

Несмотря на значительные успехи терапевтической медицины в лечении острого инфаркта миокарда (ИМ), смертность от этого заболевания продолжает оставаться высокой. Применение антитромбоцитарных препаратов [2,3], фибринолититической терапии (ФЛТ) [4], ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента [5] улучшают прогноз у больных с ИМ с подъемами сегмента ST на ЭКГ(ST-ИМ). Первичные чрескожные вмешательства (ЧКВ) в ряде случаев эффективнее ФЛТ, но их доступность ограничена [6].

Исследования нефракционированного гепарина (НФГ) [7], прямых ингибиторов тромбина [8] и эноксапарина [9] не продемонстрировали существенного снижения смертности при ощутимом увеличении числа кровотечений, в случаях, когда эти препараты сочетались с аспирином и ФЛТ. НМГ ревипарин недавно продемонстрировал снижение смертности и числа повторных инфарктов в исследовании CREATE (Clinical Trial of Reviparin and Metabolic Modulation in Acute Myocardial in Acute Myocardial Infarction Treatment Evaluation), однако это лекарство не нашло широкого применения, возможно, из-за отчетливого увеличения числа опасных для жизни кровотечений [10]. Таким образом, клиническая потребность в эффективном и достаточно безопасном препарате, для лечения больных с ST-ИМ, получающих аспирин и тромболитик, сохранялась.

Фондапаринукс - синтетический полисахарид, селективно ингибирующий Ха фактор свертывающей системы. Способность препарата обратимо связываться с молекулой Ха фактора, и, таким образом инактивировать не одну, а множество молекул, позволяет вводить фондапаринукс один раз в сутки в дозе, одинаковой для всех больных [11].

Целью исследования было сравнить у больных с ST-ИМ эффективность рано начатого и продолжавшегося до 8 дней лечения фондапаринуксом с общепринятым лечением (плацебо у тех, у кого отсутствовали показания к нефракционированному гепарину - 1-я группа, - или НФГ у тех , кому он был показан в течении 48-и часов с последующим переходом на плацебо - 2-я группа). Первоначально предполагалось открытое подисследование эффективности внутривенного введения глюкозо-инсулиновой-калиевой смеси в первые часы ИМ. Однако, эта часть иссле  дования была прекращена в ноябре 2004 года после опубликования результатов исследования CREATE-ECLA (Estudios C ardiologicas Latin America), не продемонстрировавшего никакой пользы от такого лечения.

Материалы и метод. Участники исследования. Выполнено рандомизированное двойное слепое сравнение применения длительностью до 8 сут фондапаринукса (2,5 мг подкожно) или контроля. Исследование проведено на 12092 больных с  ST-ИМ в 447 стационарах 41-й страны с сентября 2003 года по январь 2006 года. С3-го по 9-й сут все больные получали фондапаринукс или плацебо в соответствии с исходной рандомизацией.

Первая доза исследуемого препарата вводилась внутривенно.

Первичной конечной точкой был случай смерти или реИМ в течение первых 30 дней после включения. В качестве вторичной конечной точки учитывались те же события в первые 9 дней лечения и за период с момента рандомизации до последнего визита (от 3-х до 6-и месяцев наблюдения).

Результаты. К 30 –му дню число случаев смерти и реинфарктов миокарда было достоверно меньшим среди больных, получавших фондапаринукс, по сравнению с больными контрольной группы: соответственно 585 на 6036 человек (9.7%) и 677 на 6056 человек (11.2%) (относительный риск [OP] – 0,86; 95% доверительный интервал [ДИ] - 0,77-0.96; p=.008, абсолютное снижение риска – 1.5%, 95%-й ДИ – 0,4%-2,6%). Подобный результат наблюдался как через 9 дней после рандомизации (537 случаев в группе плацебо [8.9%] против 444-х  [7.4%] в группе фондапаринукса - ОР 0,83, 95%-й ДИ 0,73-0.94, p=.003), так и к окончанию испытания (857 [14.8%] событий в группе плацебо против 756 [13.4%] в группе фондапаринукса, ОР 0.88, 95% ДИ 0.79-0.97, p=0.008). Cмертность была достоверно ниже в группе фондапаринукса на всех этапах исследования (рис. 1).

При анализе отдельных подгрупп было выявлено, что фондапаринукс не улучшил течение заболевания только в одной подгруппе – у больных, подвергнутых первичному чрескожному вмешательству. Снижение числа первичных конечных точек у леченых фондапаринуксом наблюдалось как у получавших фибринолитическую терапию (ОР 0.79; p=0.003), так и у больных, не получавших такого лечения (ОР 0.80; p=0.03).

Кровотечения. Отмечалась недостоверная тенденция меньшему числу тяжелых кровотечений у получавших фондапаринукс (соответственно 61 и 79 случаев) со статистически достоверно меньшим числом случаев тампонады сердца (соответственно 28 и 48, p=0.02) через 9 дней наблюдения. В целом, на 1000 леченых больных лечение фондапаринуксом в сравнении с обычной тактикой предотвращало 11 случаев смерти, 8 (реМ, 2 нарушения мозгового кровообращения и 3 тяжелых кровотечения.

Заключение. У больных инфарктом миокарда с подъемами сегмента ST, в особенности у тех, кто не подвергается первичной ЧКВ, фондапаринукс достоверно снижает смертность без увеличения риска кровотечений и инсульта [1].

 

Литература.

1.The OASIS-6 Trial Group. Effects of Fondaparinux on Mortality and Reinfarction in Patients With Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. The OASIS-6 Randomized Trial. JAMA 295; March 14, 2006 E1-E12. www.jama.com

2.ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS 2. Lancet. 1988; 12: 349-360.

3.COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) Collaborative Group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebocontrolled trial. Lancet 2005; 366: 1607-1621.

4. Fibrinolytic Therapy Trialists’ (FTT) Collaborative Group. Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomised trials of more than 1000 patients. Lancet. 1994;343:311-322.

5.ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58,050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet 1995; 345: 669-685.

6.Keeley EC, Boura JA, Grines CL. Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative review of 23 randomised trials. Lancet 2003; 361: 13-20.

7.Collins R, Peto R, Baigent C, Sleight P. Aspirin, heparin and fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1997;336:847-860.

8.Direct Thrombin Inhibitor Trialists’ Collaborative Group. Direct thrombin inhibitors in acute coronary syndromes: principal results of a meta-analysis based on individual patients’ data. Lancet. 2002;359:294-302.

9.The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT)-3 Investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin: the ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet 2001; 358: 605-613.

10.  The CREATE Trial Group Investigators. Effects of reviparin, a low-molecular-weight heparin, on mortality, reinfarction, and strokes in patients with acute myocardial infarction presenting with ST-segment elevation. JAMA 2005; 293: 427-436.

11.  Weitz JI, Hirsh J. New anticoagulant drugs. Chest 2001; 119: 95S-107S.

 

Рисунок 1. Общий риск смерти в группах фондапаринукса и плацебо за 180 дней наблюдения. Результаты исследования OASIS-6 [1].

Плацебо или НФГ

 

Фондапаринукс

 
Text Box: Кумулятиный риск

Дни

 

Фондапаринукс

 

Плацебо или НФГ

 

Отношение рисков 0.88 (95% доверительный интервал 0.79-0.99), р=0.03




Дата обновления: 30/04/06