Фармакодинамический эффект и клиническая эффективность
клопидогреля и прасугреля при одновременном применении с ингибитором протонного насоса:
анализ двух рандомизированных испытаний.

Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel
with or without a proton-pump inhibitor: an analysis of two randomised trials

 

См также [1], [2], [3], [4].

 

 

Выполнен сравнительный анализ эффективности (лабораторной и клинической) антитромбоцитарных агентов клопидогреля и прасугреля в зависимости от одновременного применения ингибиторов протонного насоса (ИПН). Анализ осуществлен на данных рандомизированного испытания антитромбоцитарных агентов. Однако применение ИПН рандомизированным не было. Приводим перевод резюме соответствующей публикации [1].

“Предпосылки

Ингибиторы протонного насоса (ИПН) часто прописываются в сочетании c тенопиридинами. Данные о том, не уменьшают ли ИПН эффективность клопидогреля, противоречивы. Мы оценили ассоциацию между использованием ИПН, количественными характеристиками функции тромбоцитов, и клиническими исходами у больных, леченных клопидогрелем или прасугрелем.

Методы.

В испытании PRINCIPLE-TIMI 44 первичным исходом было ингибирование агрегации тромбоцитов через 6 часов по данным трансмиссионной агрегометрии.
В испытании
TRITON-TIMI 38 первичная конечная точка была составной и включала сердечнососудистую смерть, инфаркт миокарда, или инсульт.
В обоих испытаниях ИПН использовались по усмотрению врача.
Мы применили многофакторную модель
Cox с подсчетом степени преопределенности лечения ИПН (propensity score) для оценки ассоциации использования ИПН с клиническими исходами.

Результаты

В испытании PRINCIPLE-TIMI 44 больные, подвергнутые элективному чрезкожному коронарному вмешательству (n=201) были случайным образом распределены к прасугрелю (n=102) или к клопидогрелю в высокой дозе (n=99).

Среднее ингибирование агрегации тромбоцитов было меньшим у больных, получавших ИПН (на ИПН) по сравнению с не получавшими ИПН через 6 часов после нагрузочной дозы клопидогреля 600 мг (23·2±19·5% vs 35·2±20·9%, p=0·02). После нагрузочной дозы прасугреля 60 мг разница между получавшими и не получавшими ИПН была более скромной (69·6±13·5% vs 76·7±12·4%, p=0·054) (рис. 1, 2.).

В испытании TRITON-TIMI 38 13608 больных с острым коронарным синдромом были случайным образом распределены к прасугрелю  (n=6813) или клопидогрелю (n=6795).

В этом исследовании 33% (n=4529) пациентов принимали ИПН при рандомизации. Не было существовало ассоциации между использованием ИПН и риском первичной конечной точки ни среди больных, леченных клопидогрелем (отношение рисков [ОР] при учете других факторов 0·94, 95% доверительный интервал [ДИ] 0·80—1·11), ни среди больных, леченных прасугрелем (1·00, 0·84—1·20) (рис.3, 4).

Интерпретация

Полученные к настоящему времени результаты не указывают на необходимость избегать одновременного использования ИПН, когда это клинически показано к этому есть клинические показания, у больных, получающих клопидогрель или прасугрель”.

 

Рис 1.

 

 

Рис.2

Рис.3

 

Дополнительные сведения из публикации [1]

Был предпринят анализ влияния отдельных ИПН и других желудочных антацидов, в том числе антагонисnов Н2 рецепторов. Не было обнаружено независимой ассоциации между этими средствами и риском инфаркта миокарда или составного события сердечнососудистая смерть, инфаркт миокада, или инсульт, ни у больных, распределенных к клопидогрелю, ни у больных, распределенных к прасугрелю (рис.4).

 

Рис. 4

 

Использование антагонистов Н2 рецепторов или ИПН в исходном состоянии [т.е. к моменту начала испытании] не ассоциировалось с риском сердечнососудистой смерти, инфаркта миокада, или инсульта? ни у больных распределенных к клопидогрелю, ни у больных, распределенных к прасугрелю.

В целом не существовало достоверного взаимодействия между использованием ИПН. клопидогреля или прасугреля, и риском первичной конечной точки сердечнососудистой смерти, инфаркта миокарда, или инсульта.

 

 

Из комментария Sibbing D., Kastrati A. В журнале Ланцет к публикации результатов анализа взаимодействия клопидогреля и прасугреля [2]

Полученные данные не соответствуют результатам обсервационных исследований, в которых было показано, что ИПН уменьшают антитромбоцитарую активность и клиническую эффективность клопидогреля

Пациенты, одновременно принимавшие ИПН, обычно старше и у них отмечается больше сопутствующих заболеваний по сравнению с не принимавшими ИПН. Таким образом, сама по себе потребность в ИПН может быть индикатором показателем маркером худшего клинического исхода. Примером этого являются данные ретроспективного анализа результатов испытания CREDO, согласно которым использование ИПН ассоциировалось худшим клиническим исходом независим от применения клопидогреля.

Следует учитывать также, что профессиональные руководства (рекомендации) попрежнему содержат рекомендацию использовать ИПН у пациентов, получающих антитромбоцитарное лечение двумя препаратами.

Согласно данным из TRITON, ИПН уменьшают фармакодинамический эффект клопидогреля и, в меньшей степени, прасугреля. Этот результат распространялся на все исследованные ИПН, влючая как омепразол, так и пантопразол.

Возникают 3 основных вопроса.

1. Почему отрицательное влияние ИПН на антитромбоцитарное действие клопидогреля не сопровождалось худшими клиническими исходами?

2. Подвергают ли эти данные сомнению значимость указаний на то, что пониженная реакция на клопидогрель ассоциируется с повышенным риском ишемических событий?

В этом исследовании было обнаружено только умеренное уменьшение реакции тромбоцитов на клопидогрель, что возможно и явилось причиной отсутствия клинической значимости у этого уменьшения. Возможно эти данные подтверждают предшествовавшие сообщения о том, что порог, после которого снижение чувствительности тромбоцитов к клопидогрелю становится клинически значимым, довольно высок.

Во вторых, приверженность к приему антитромбоцитарных, средств, соблюдение необходимого режима их применения [т.е. то, что обозначается термином compliance], также является проблемой. Приверженность к лечению в условиях рандомизированного испытания много лучше, чем в реальной жиизни. Больные, получавшие ИПН, с большей вероятностью прекратят антитромбоцитарную терапию из за повторяющихся симптомов которые могут быть связаны с таким антитромбоцитарным лечением.

3. Почему не обнаружено более высокой частоты ишемических событий у больных, леченных ИПН в этом исследовании?

Из-за критериев исключения больные в TRITON-TIMI38 были гораздо моложе тех, кого включали в предшествовавшие исследования, у них была меньшей вероятность наличия диабета или почечной недостаточности. По крайней мере, некоторые из характеристик пациентов предшествовавших исследований оказывали подавляющее действие на реакцию тромбоцитов на клопидогрель. И в их присутствии дополнительное действие ИПН могло повлиять на клинические исходы.

Итак, является ли взаимодействие ИПН и тиенопиридинов фактом или домыслом (необоснованным предположением)? Оно является фактом как феномен фармакодинамики. Что касается клинических исходов, это взаимодействие остается необоснованным предположением в отношении большинства больных с профилем риска, таким же или близким к профилю риска пациентов, включенных в TRITON-TIMI38. Таких больных можно безопасно лечить ИПН в дополнение к одновременно с их тиенопиридином. Однако требуется соблюдать осторожность, назначая ИПН некоторым больным высокого риска с действительно уменьшенной реакцией на тиенопиридины.

 

Источники

1.   ODonoghue M.L., Braunwald, Antman E.M., Murphy S.A., Bates E.R., Rozenman Y., Michelson A.D, Hautvast R.W, Ver Lee P.N., Close S.L., Shen L., Mega J.L., Sabatine M.S., Wiviott S.D. Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: an analysis of two randomised trials. Lancet 6736(09)61525-7. Published online September 1, 2009 DOI:10.1016/S0140-6736(09)61525-7

 

2.   Sibbing D., Kastrati A.
Risk of combining PPIs with thienopyridines: fact or fiction. Lancet
2009; published online Sep 1, 2009.

 

См также [1], [2], [3], [4].

 

Подготовлено Н.А.Грацианским
Размещено 22.09.2009.