Безопасность применения лекарств: европейская система фармаконадзора.

Грацианская А.Н.

Кафедра клинической фармакологии РГМУ.

 

Согласно определению ВОЗ, фармаконадзор – это «научные исследования и виды деятельности, связанные с выявлением, оценкой, пониманием и предотвращением побочных эффектов или любых других проблем, связанных с лекарственным препаратом» [1]. Построение современного европейского механизма фармаконадзора (pharmacovigilance), то есть наблюдения за фармакологической безопасностью, началось после широкоизвестной «талидомидовой трагедии» начала 1960-х, когда использование талидомида в качестве «мягкого антидепрессанта» у беременных привело к рождению около 10000 детей с «тюленьими конечностями» (фокомелией).

У стран-членов Евросоюза имеются общие административные органы, которые позволяют на общеевропейском уровне принимать решения по вопросам, представляющим взаимный интерес. Население ЕC, включавшего на 1 мая 2004 г. 25 стран, составляет 450 млн человек. Приведение в соответствие (гармонизация) европейского фармацевтического законодательства было завершено в 1992 г. До 1994 г. свидетельства о регистрации лекарственных средств (ЛС) в каждом из государств ЕС выдавались национальными регистрационными органами, а в 1995 г., в соответствии с европейским законодательством, была внедрена процедура, известная под названием «Централизованной Процедуры» (Centralized Procedure), позволяющая для определенных лекарственных препаратов иметь единое регистрационное свидетельство, действительное по всему ЕС. Была разработана и вторая процедура, так называемая «Процедура Взаимного Признания» (Mutual Recognition Procedure), согласно которой страны-члены ЕС могут признавать свидетельства о регистрации ЛС, выданные в любой из них. Функции и ответственность каждой из сторон - стран-членов ЕС, Еврокомиссии, Европейского Агентства по Оценке Лекарственных Препаратов (European Medicines Evaluation Agency - ЕМЕА) и владельцев свидетельств на регистрацию препаратов, - участвующих в наблюдении за фармакологической безопасностью в соответствии с типом регистрационного свидетельства, установлены законодательно Директивой ЕС 2001/83 и нормативным актом 2309/93, с последующими поправками и инструкциями в томе IX правовых актов по применению лекарственных препаратов у человека и животных в ЕС [4].

В соответствии с фармацевтическим законодательством ЕС также был создан обязательный арбитражный механизм Сообщества, известный как «Обращения» (Referrals). Этот механизм может быть активизирован на основании ряда статей закона, например, статьи 29 (если одна из стран считает, что есть основания предполагать, что выдача свидетельства о регистрации лекарственного средства может быть сопряжена с риском для общественного здоровья), или статьи 31 (страны-члены, или Еврокомиссия, или сторона, подавшая (или получившая) заявку на регистрацию, могут направить вопрос на изучение в соответствующие регуляторные органы ЕС) [2].

Страны-члены ЕС занимаются локальным сбором данных, реагируют на запросы своих национальных органов фармаконадзора, обеспечивают обратную связь с местной общественностью и осуществляют мероприятия по минимизации конкретных рисков с учетом специфических особенностей своей страны. Общепризнано, что одной из лучших национальных систем фармаконадзора в Европе и в мире обладает Великобритания – страна, в которой механизмы фармаконадзора были впервые определены законодательно еще в 1968 году «Законом о лекарствах» (Medicine Act, 1968).

Одним из наиболее эффективных методов постмаркетингового выявления нежелательных побочных реакций (НПР) является система спонтанных сообщений, позволяющая всем работникам здравоохранения сообщать о подозреваемых НПР. В Великобритании эта система была создана в 1964 г. и получила название «Схемы Желтой Карты» (Yellow Card Scheme). «Желтая карта» - это специальная форма-извещение ярко-желтого цвета, которую предлагается заполнить и отправить (бесплатно!) по почте (или заполнить электронную версию и отправить по электронной почте) в случае подозрения на НПР в национальное Агентство по Контролю за Лекарствами и Продуктами Здравоохранения (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency). К числу лиц, которым предлагается направлять сообщения, относятся врачи, стоматологи, исследователи, фармацевты, медицинские сестры, а также (правда с недавних пор) и пациенты, для которых разработана специальная форма карты и родители пациентов, если пациентом является ребенок. Метод спонтанных сообщений об НПР является основным в работе служб фармаконадзора во всех странах мира. Главным принципом данного метода является добровольное или законодательно оговоренное информирование соответствующих регуляторных органов о выявляемых НПР. Важным обстоятельством является то, что спонтанное сообщение об НПР ни в коем случае не может стать основанием для профессионального разбирательства или преследования врача, даже если из сообщения следует, что НПР возникла вследствие врачебной ошибки или, что особенно актуально для педиатрической практики, при назначении лекарства не разрешенного к применению у детей (unlicensed) или назначенного не по «разрешенным показаниям» (off-label).

Кроме системы спонтанных сообщений, в Великобритании существует система активного мониторинга безопасности лекарств посредством постмаркетинговых когортных исследований, которые проводит независимая Служба по Изучению Безопасности Лекарств (Drug Safety Research Unit (DSRU)). Целью этих исследований является идентификация всех пациентов, получающих определенный препарат по назначению британских врачей общей практики. DSRU была образована в 1980 на базе Портсмутского университета. Ее основатель - профессор W.Inman, - разработал метод, известный как Prescription Event Monitoring, позволяющий активно отслеживать безопасность назначаемых лекарств [3]. В Великобритании информация о каждом выписанном и реализованном рецепте фиксируется и сведения о назначениях (с сохранением конфиденциальности) направляются в DSRU, откуда врачу, выписавшему лекарство, посылают предложение сотрудничества, т.е. просьбу сообщать о любых явлениях, развившихся у пациента, принимающего отслеживаемый препарат приблизительно за 6 месяцев. Врачи сообщают об НПР посредством заполнения «Зеленой Карты» (специально разработанная для исследуемого лекарственного препарата форма-извещение зеленого цвета). Преимуществом данного метода является то, что сообщающий врач может и не подозревать о связи между клиническим явлением и препаратом. Кроме того, врачам общей практики напоминают о необходимости сообщения, что приводит к увеличению числа последних (до 60 % от всех НПР). Также, поскольку метод дает возможность оценить общее число лиц, получающих препарат, становится возможным установить частоту возникновения НПР.

Система спонтанных сообщений и система активного мониторинга нежелательных реакций являются важными инструментами выработки гипотез о наличии связи между приемом лекарственного средства и НПР. Для подтверждения или отказа от таких гипотез необходимо проведение дополнительных эпидемиологических исследований. Рекомендации по проведению таких постмаркетинговых наблюдений были разработаны также в Великобритании, пересмотрены в 1993 г. и включены в IX том правил, регулирующих обращение лекарственных средств, предназначенных к применению у человека и животных в ЕС [4]. Эти рекомендации относятся к исследованиям, которые полностью или частично спонсируются фармацевтической промышленностью и оценивают безопасность препаратов, уже прошедших регистрацию. Вообще, фармацевтические компании в современных условиях являются обязательными и активными участниками процесса мониторирования безопасности выпускаемых ими лекарственных препаратов. Фармацевтическая компания обязана предоставлять в регулирующие органы Периодически Обновляемые Отчеты по Безопасности (Periodic Safety Update Reports - PSURs) «своих» препаратов. PSUR является одним из важнейших инструментов фармаконадзора [2]. Информация по безопасности, содержащаяся в PSURs, поступает из разных источников, к числу которых относятся случаи спонтанных добровольных сообщений из разных стран, данные литературы, клинических испытаний, и других источников. В Европе официальные инстанции рассматривают PSURs как важный инструмент обобщения и анализа данных по безопасности лекарственных средств. Анализ всех клинических и доклинических данных из всех значимых источников дает возможность проводить суммарную оценку безопасности препарата.

Таким образом, европейская система фармаконадзора включает качественную оценку пользы и риска, согласованные действия официальных инстанций посредством «Обращений» и взаимодействие между регистрационными органами, возможность с помощью базы данных «Европейская система наблюдения за фармакологической безопасностью» (Eudravigilance) управлять данными по нежелательным побочным реакциям (НПР) в масштабе ЕС.

Несмотря на значительные достижения в области фармаконадзора, в Европе существуют определенные трудности, связанные с состоянием проблемы лекарственной безопасности. Особенно остро это ощущается в педиатрической практике. По данным Европейской Комиссии, более 50% лекарств, используемых в педиатрической практике, не разрешены к применению у детей (unlicensed) или назначаются не по «разрешенным показаниям» (off-label) [5].

Уже более 40 лет фармакологическая безопасность является динамичной клинической и научной областью медицинских знаний. Сегодня, пройдя долгий путь становления, европейская система фармаконадзора в целом представляет собой мощный отлаженный механизм. Благодаря открытости и доступности информации о деятельности европейских организаций по фармаконадзору, имеется возможность использовать уже накопленный весьма ценный опыт. Состояние же дел по контролю фармакологической безопасности в России сегодня трудно назвать удовлетворительным. Мониторинг безопасности лекарственных средств, который используется повсеместно, должен стать неотъемлемой частью и российской клинической практики, что, однако, возможно только после изменения отношения к этому процессу врачей. Отрицательное отношение медицинских работников основано на недостаточной информированности о задачах фармаконадзора, а любой «надзор» заранее воспринимается негативно. Актуальной проблемой является, поэтому, подготовка квалифицированных специалистов для российской системы фармаконадзора. Изучение опыта преподавания, накопленного за много лет в европейских странах, позволило бы решить, наряду с образовательными, и практические проблемы российского здравоохранения по изменению ситуации с безопасностью лекарственного лечения взрослых и детей.

 

 

Литература

1.           WHO Policy Perspectives on Medicines — Pharmacovigilance: ensuring the safe use of medicines http://whqlibdoc.who.int/hq/2004/WHO_EDM_2004.8.pdf.

2.           Mosley J.N.S., Risk Management. A European Regulatory Perspective. Drug Safety 2004, 27(8): 499-508..

3.           Shakir SA.W. PEM in the UK. In: Mann R.D., Andrews E., editors. Pharmacovigilance. Chichester, UK: John Wiley & Sons Ltd, 2002.

4.           Volume IX of the rules governing Medicinal Products for Human and Veterinary Use in the EU. Version December 2001 [online]. Available from URL: http://www.pharmacos.eudra.org/.

5.           European Medicines Agency Press Office, London, 12 August 2005 Doc. Ref. EMEA/262135/2005. Press release European Medicines Agency consulting on a draft guideline on pharmacovigilance for medicines used in children.