Очередное указание на нежелательность применения дабигатрана (препарата Прадакса) не по утверждённым показаниям («off label»)

Прекращена одна из двух ветвей сравнительного испытания дабигатрана и варфарина
у больных с механическими клапанами сердца RE-ALIGN.

Эффективность и безопасность активно рекламируемых так называемых «новых антикоагулянтов», сделавшие их привлекательной альтернативойварфарину, продемонстрированы в испытаниях у пациентов с фибрилляцией предсердий. Соответственно они, в том числе дабигатран, одобрены регулирующими органами для применения в кардиологии по одному конкретному показанию – для предупреждения инсультов при фибрилляции предсердий.

Имеющиеся испытания (в случае дабигатрана RELY) в силу ограничений, наложенных строгими критериями исключения, не дали исчерпывающей информации о всех аспектах применения лекарства. Поэтому в настоящее время, в период внедрения препарата в клиническую практику, возникает много проблем, обусловленных неопределённостью рекомендаций по лечению больных с развивающимися осложнениями, прежде всего кровотечениями.

Тем не менее, распространены попытки экстраполяции данных о достоинствах новых антикоагулянтов, полученных у больных с фибрилляцией предсердий, на другие состояния, при которых, согласно современным представлениям, показано длительное применение варфарина. Причём иногда эти попытки действительно обусловлены искренним стремлением получить лучший результат, надеясь на оправданность экстраполяции.

Одно из «классических» состояний, при котором с целью предупреждения тромбоэмболических осложнений используется длительный приёмварфарина, – наличие имплантированного механического клапана в сердце. Есть указания на то, что применение дабигатрана по этому показанию бывает неэффективным [1]. Однако окончательное заключение может быть сделано только на основании специально спланированныхрандомизированных клинических испытаний.

Фирма Boehringer Ingelheim в 2011 году начала открытое рандомизированное испытание 2-й фазы RE-ALIGN, предназначенное для оценки безопасности и фармакокинетики 12-ти недельного применения дабигатрана у пациентов, подвергаемых операции имплантации механических клапанов сердца [2, 3].

В RE-ALIGN рандомизировали пациентов с механическими митральными или аортальными клапанами в Европе и Канаде к получению варфаринаили дабигатран в течение 12 месяцев в дозах 150, 220, или 300 мг 2 раза в сут. Испытание имело 2 ветви: в одной испытуемое лечение должно было начинаться во время (сразу после) операции, в другой – через 3 месяца после хирургического вмешательства.

Согласно сообщениям, появившимся 23 октября [4, 5], после консультации с комитетом по безопасности было принято решение прекратить ту часть испытания, в которой антикоагулянты должны были применяться сразу после операции [4, 5]. Компания Boehringer Ingelheim объяснила это решение тем, что использованный алгоритм дозирования дабигатрана обеспечивал более низкие, чем предполагалось, концентрации препарата в плазме. Кроме того, была отмечена «несбалансированность в сообщениях о тромбоэмболических событиях».

Никакого разъяснения, что значит «несбалансированность», в доступных источниках информации найти не удалось [4, 5].

Возможное объяснение заключается в том, что доза антикоагулянта, необходимая для достижения желаемого эффекта при наличии механического клапана должна быть существенно выше, чем у больных с фибрилляцией предсердий [6]. Это, в частности, справедливо для варфарина, при применении которого у пациента с имплантированным клапаном рекомендуется поддерживать МНО в диапазоне 2.5-3.5, а не 2-3, как при мерцательной аритмии.

Очевидно, предстоит ещё пройти долгий путь до установления эффективной и безопасной дозы дабигатрана при наличии механического клапана в сердце, если, конечно, такая доза вообще существует.

Источники.

1. Price J, Hynes M, Labinaz M et al. Mechanical valve thrombosis with dabigatran. J Am Coll Cardiol 2012; DOI:10.1016/j.jacc.2012.06.039. Available at: http://content.onlinejacc.org.

2. Dabigatran Etexilate in Patients With Mechanical Heart Valves. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01452347?term=dabigatran&rank=29

3. Follow on Study From RE-ALIGN. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01505881?term=RE-ALIGN&rank=1

4. Husten L. Setback For Trial Studying Dabigatran After Mechanical Valve Surgery. http://cardiobrief.org/. October 23, 2012

5. Stiles S. Dabigatran RE-ALIGN phase 2 mechanical-valve trial partly halted. http://www.theheart.org/article/1462273.do. October 23, 2012.

6. Sanjay Kaul S. цит. по Husten L. Setback For Trial Studying Dabigatran After Mechanical Valve Surgery. http://cardiobrief.org/. October 23, 2012.

Подготовлено Н.А.Грацианскким




Дата обновления:
25/10/2012