Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes — An Interim Analysis

Предварительные анализ связи приема розиглитазона
с сердечнососудистыми событиями в испытании
RECORD.

 

 

Опубликование метаанализа S.Nissen и соавт. [1], в очередной раз указавшего на повышенный риск сердечнососудистых событий, связанный с применением розиглитазона у больных диабетом 2-го типа, явилось побудительным мотивом к срочному выполнению предварительного анализа данных проводимого в настоящее время испытания RECORD [2]. Это испытание названное «Розиглитазон, оцененный в отношении сердечных исходов и регулирования гликемии при диабете», специально предназначено для сравнения действия розиглитазона и комбинации метформин-сульфанилмочевина на сердечнососудистые события. Первичная конечная точка RECORD составная и включает госпитализации (из-за острого инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности, инсульта, нестабильной стенокардии, преходящего ишемического нарушения мозгового кровообращения, непланировавшейся «сердечнососудистой резаскуляризации», ампутации конечностей, или другой определенной сердечнососудистой причины), или смерти от сердечнососудистых причин (в том числе от сердечную недостаточности, острого инфаркта миокарда, внезапную смерть, и смерть, «вызванную острыми сосудистыми событиями, включая инсульт»). Анализируемой характеристикой было время до первого события [2].

RECORD спланировано для установления факта, что лечение розиглитазоном по крайней мере не хуже (в отношении возникновения первичной тоски испытания), чем лечение комбинацией метформин плюс сульфанилмочевина (т.е. для выявления noninferiority розиглитазона). При расчете объема испытания предполагалось, что частота событий, составляющих первичную конечную точку, в контрольной группе (метформин+сульфанилмочевина) будет равной 11% в год (3% - смерти и 8% - госпитализации). Забегая вперед надо отметить, что в действительности частота неблагоприятных событий в контрольной группе оказалась гораздо меньшей [2].

К моменту срочно выполненного незапланированного промежуточного анализа не все зарегистрированные случаи смерти были рассмотрены соответствующим комитетом испытания, выносящим окончательное решение о классификации их причины, т.е. не все смерти прошли процесс adjudication. Соответственно анализировались как все смерти, так и отдельно только классифицированные смерти.

Ниже приводится перевод резюме публикации [2].

 

«Предпосылки.

Недавний метаанализ вызвал озабоченность в отношении повышенного риска инфаркта миокарда и смерти от сердечнососудистых причин, ассоциируемого с лечением диабета 2-го типа розиглитазоном.

Методы.

Мы выполнили незапланированный промежуточный анализ рандомизированного многоцентрового открытого, предназначенного для выявления noninferiority (т.е. того, что новой вмешательство не уступает тем, с которыми сравнивается ) испытания, включающего 4447 больных диабетом 2-го типа, у которых контроль гликемии был неадекватным во время приемы метформина или сульфанилмочевины. В этом испытании 2220 больных были распределены к получению (добавлению к проводимой терапии) розиглитазона (группа розиглитазона) и 2227 - к получению комбинации метформина с препаратом сульфанилмочевины (контрольная группа). Первичной конечной точкой были госпитализация или смерть от сердечнососудистой причины.

Результаты.

Так как средняя продолжительность наблюдения была только 3.75 года, наш предварительный анализ обладал ограниченной статистической мощностью в отношении выявления различий в результатах лечения. Всего 217 больных в группе розиглитазона и 202 больных в контрольной группе имели подтвержденную конечную точку (отношение рисков 1.08, 95% доверительный интервал 0.89-1.31). После включения конечных точек, ожидающих подтверждения (процесс подтверждения которых – adjudication - еще не закончен), отношение рисков стало равным 1.11 (95% доверительный интервал, 0.93 - 1.32). Не было статистически достоверных различий между группами розиглитазона и контрольной в отношении инфарктов миокарда и случаев смерти отсердечнососудистых причин и от любой причины. В группе розиглитазона было больше случаев сердечной недостаточности, чем в контрольной группе (отношение рисков 2.15; 95% доверительный интервал, 1.30 - 3.57).

Выводы.

Наши промежуточные результаты из проводимого в настоящее время испытания не позволяют сделать заключение (were inconclusive) о влиянии розиглитазона на общий риск госпитализаций или смерти от сердечнососудистых причин. Не было указаний на повышение [частоты] случаев смерти от какой-либо сердечнососудистой причины или от всех причин. Розиглитазон ассоциировался с повышенным риском сердечной недостаточности. Данные были недостаточными для определения того, ассоциируется ли лекарство с повышенным риском инфаркта миокарда».

 

Из комментариев к этой публикации в Медицинском Журнале Новой Англии (NEJM).

Публикация предварительного анализа данных RECORD в Медицинском Журнале Новой Англии сопровождена комментариями известного эндокринолога и диабетолога D.M.Nathan, а также B.M.Psaty и C.D.Furberg – кардиологов и клинических эпидемиологов [3, 4].

К основным положениям комментария D.M.Nathan можно отнести следующие [3]. Как правило, результаты хорошо спланированного клинического испытания адекватной мощности обычно более надежны и убедительны, чем результаты метаанализа. Однако, предварительный анализ, выполненный через 3.75 года (примерно 60% от запланированной 6-ти летней продолжительности испытания), не дал достаточной окончательного заключения. Во-первых, неожиданно низкой была частота неблагоприятных событий (только около 2.5% в год по сравнению с ожидавшимися 11% в год, на основании которых выполнялся расчет объема выборки). Большей, чем ожидалось, была и частота потерь больных для наблюдения (почти 3% в год по сравнению с предполагаемыми 2%). Все это сделало объем RECORD (его статистическую мощность) недостаточным для получения обоснованного вывода в отношении первичному исхода.

Во вторых, D.M.Nathan считает проблематичным выбор в качестве активного сравнительного вмешательства комбинации метформина и сульфанилмочевины. В UKPDS добавление метформина к лечению сульфанил мочевиной ассоциировалось с 96% увеличением риска смертности, обусловленной диабетом. Исследователи UKPDS расценили этот факт как результат «игры случая», и он никогда не получал адекватного объяснения и не исследовался. Результаты RECORD следует интерпретировать с учетом этих, полученных в UKPDS данных. Любая разница или отсутствие разницы между группами лечения должна оцениваться с учетом потенциального неблагоприятного действия комбинации метформин плюс сульфанилмочевина.

Предварительные результаты испытания RECORD не обеспечили уверенности в безопасности лечения розиглитазоном. Ни оригинальный исходный метаанализ с отношением шансов для инфаркта миокарда 1.43 (95% доверительный интервал 1.03-1.98) [1], ни метаанализ, выполненный независимо ГлаксоСмитКлайн (отношение шансов 1.31, 95% доверительный интервал 1.01-1.70) [5], ни результаты RECORD (отношение шансов 1.08, 95% доверительный интервал 0.89-1.31) [2] не могут рассматриваться как окончательные ли решающие. Однако в целом они поддерживают озабоченность в отношении безопасности розиглитазона.

B.M.Psaty и C.D.Furberg отметили, что RECORD имеет ряд слабостей - недостатков плана и проведения. Рандомизация не была ослепленной. Первичный исход, который был составным - суммой всех госпитализаций и случаев смерти от сердечнососудистых причин - неудачный выбор для исследования, предназначенного для выявления noninferiority. Предпочтительными сердечнососудистыми исходами были бы, например, инфаркт миокарда, или смерть от коронарной болезни сердца. Включение всех сердечнососудистых госпитализаций, некоторые из которых вероятно не связаны с рандомизированным лечением, в комплексном исходе будет вносить тенденцию сдвигать относительный риск к нулю и увеличивать шансы установить noninferiority.

Важной характеристикой RECORD B.M.Psaty и C.D.Furberg считают низкую частоту событий. Это делает контингент испытания не репрезентативным для больных диабетом, наблюдаемых в реальной практике. Частота инфарктов миокарда в этом испытании (средний возраст включенных около 60 лет) составила примерно 40% частоты, наблюдавшейся в крупном популяционном исследовании среди больных диабетом в возрасте 56-60 лет, и близка к частоте инфарктов среди населения в целом в возрастной группе 55-59 лет.

Объединение данных о риске инфаркта миокарда из RECORD и метаанализа S.Nissen и соавт. позволяет суммировать имеющиеся сведения, полученные в клинических испытаниях. Включение данных RECORD не изменяет результат, предполагающий, что розиглитазон ассоциируется с увеличенным риском инфарта миокарда (отношение рисков 1.33, 95% доверительный интервал 1.02-1.72) [4]. Подчеркивая существенность риска, связанного с розиглитазоном, авторы отмечают, что такое отношение рисков – 1.33 примерно равно по величине, только в противоположном направлении, эффекту статинов.

В заключение B.M.Psaty и C.D.Furberg кратко суммировали сведения о розиглитазоне, которые должен принимать во внимание врач, взвешивая за и против применения этого препарата у конкретного больного. Основными положительными свойствами являются возможность контроля гликемии и продолжительность эффекта. Но кроме этого розиглитазон ассоциируется с существенной прибавкой веса, нежелательным действием на холестерин липопротеинов низкой плотности, повышением риска сердечной недостаточности, повышением риска переломов у женщин, и явным увеличением риска инфаркта миокарда.

 

Литература.

 

1. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; 356: 2457-2471.

2. Home P.D., Pocock S. J., Beck-Nielsen H., Gomis R., Hanefeld M., Jones N.P.,.Komajda M, McMurray J.J.V., for the RECORD Study Group. Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes — An Interim Analysis. N Engl J Med 2007; 357. www.nejm.org

3. Nathan D.M. Rosiglitazone and Cardiotoxicity — Weighing the Evidence. N Engl J Med 2007; 357. www.nejm.org. www.nejm.org. June 5, 2007.

4. Psaty B.M., Furberg C.D. The Record on Rosiglitazone and the Risk of Myocardial Infarction. N Engl J Med 2007; 357. www.nejm.org. www.nejm.org. June 5, 2007.

5. GlaxoSmithKline. Study no. ZM2005/00181/01: Avandia Cardiovascular Event Modeling Project. http://ctr.gsk.co.uk/summary/Rosiglitazone/III_CVmodeling.pdf.

Подготовлено Н.А.Грацианским




Дата обновления: 09/06/07