Исследование эффективности дополнительного снижения
уровней холестерина и гомоцистеина

 

(Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine - SEARCH).
Представлено R.Collins на сессии ААС 2008.

 

По изложению на интернет-сайте Cardiosource [1] с дополнениями.

 

Хотя в нескольких исследованиях продемонстрировано благоприятное влияние на сердечнососудистые исходы высоких доз статинов по сравнению с их низкими дозами у больных с острыми коронарными синдромами, при применении высоких доз статинов отмечена также и более высокая частота нежелательных (побочных) явлений, включая печеночные и скелетномышечные.

Хотя обсервационные исследования предполагают, что снижения гомоцистеина должно оказывать благоприятное действие на больных коронарной болезнью сердца, это не вытекает из проспективных исследований.

Испытание SEARCH было испытанием со структурой 2х2, спланированным для оценки безопасности и эффективности агрессивной терапии статином (80 мг симвастатина) в сравнении с 20 мг симвастатина, а также снижения гомоцистина фолиевой кислотой в сочетании с витамином В12 в сравнении с плацебо, у больных, которые недавно перенесли инфаркт миокарда (ИМ).

 

Гипотеза.

Каждое из вмешательств - симвастатин 80 мг/сут и фолиевая кислота в сочетании с витамином В12 - будет ассоциировано с уменьшением сердечнососудистых событий у пациентов, недавно перенесших ИМ, при сравнении соответственно с симвастатином в дозе 20 мг/сут и плацебо.

Использованные препараты/процедуры.

Участники испытания были рандомизированы по факториальной схеме 2 x 2 к симвастатину 80 или 20 мг/сут и к фолиевой кислоте 2 мг плюс витамин В12 1 мг/сут или к плацебо.

Сопутствующее лечение.

Аспирин (91%), бета-блокаторы (48%), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (38%), и блокаторы ангиотензиновых рецепторов (4%).

 

Основные результаты [1].

Всего были рандомизированы 12064 больных: 6033 к фолиевой кислоте и витамину В12, 6031 к плацебо витаминов; 6031 к симвастатину 80 мг и 6033 - к симвастатину 20 мг.

Исходные характеристики 4 групп были очень близкими. Около 33% уже перенесли процедуру реваскуляризации, 7% - имели историю церебрососудистого заболевания, у 11% был диабет, у 42% отмечена гипертония.

Средние уровни холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛНП), ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП), и триглицеридов были равны соответственно 97, 39, и 168 мг/дл (2.51, 1.01 и 1.91 ммоль/л), средний исходный уровень гомоцистеина был 13.5 µмоль/л.

 

Таблица 1. Исходные уровни липидов после 2 месяцев
вступительной прерандомизационной фазы на симвастатине 20 мг/сут

 

Средний (СО) исходный

 

ммоль/л

мг/дл

Общий холестерин

4.2 (0.7)

163 (27)

ЛНП (прямой)

2.5 (0.6)

97 (23)

ЛВП

1.0 (0.4)

39 (15)

Триглицериды*

1.9 (1.2)

168 (106)

 

 

Сравнение высокой и низкой доз симвастатина.

Таблица 2: Уменьшение ХС ЛНП в группе симвастатина в дозе 80 мг/сут
по отношению к группе симвастатина в дозе 20 мг/сут

 

Уменьшение: 20 мг – 80 мг

 

ммоль/л

мг/дл

В процентах

Месяц 4

0.51

20

20%

Год 1

0.39

15

16%

Год  5

0.29

11

12%

Среднее

0.35

14

14%

 

На протяжении исследования снижение холестерина ЛНП в группе высокой дозы симвастатина было только на 14% большим, чем в группе его низкой дозы. Это отчасти объяснялось многими случаями дополнительного применения статинов в группе низкой дозы (было вторичным к ним).

 

Не было различий между группами высокой и низкой доз по частоте возникновения основных сосудистых событий (24.5% и 25.7%, отношение рисков [ОР] 0.86, 95% доверительный интервал [ДИ] 0.68-1.09, p > 0.05). Не было разницы между ними и по смертности от всех причин (16.0% и 16.1%, p > 0.05), смертности от заболеваний сердца (7.4% и 7.3%, p > 0.05), частоте инсультов (4.2% и 4.6%, p > 0.05).

 

 

 

В группе высокой дозы симвастатина по сравнению с группой его низкой дозы достоверно более высоким был риск миопатии (соответственно 0.88% и 0.05%, p < 0.05). У пациентов, принимавших амиодарон, увеличение миопатии в группе высокой дозы было почти десятикратным.

Различий по частоте рака между двумя группами не было (10.6% и 11.2%, p > 0.05).

 

Фолиевая кислота плюс витамин В12 в сравнении с плацебо

В среднем на протяжении исследования в группах фолиевой кислоты и витамина В12 было достигнуто снижение уровней гомоцистеина на 28%. Не было различий между группами фолиевой кислоты и витамина В12 и плацебо по частоте возникновения основных сосудистых событий (25.5% и 24.8%, ОР 1.04, 95% ДИ 0.95-1.14, p > 0.05). Кроме того также не было разницы по частоте нефатального инфаркта миокарда (7.1% и 7.1%, p > 0.05), коронарной реваскуляризации (9.8% и 9.8%, p > 0.05), сердечной смерти (7.7% vs. 7.0%, p > 0.05), инсульта (4.5% и 4.4%, p > 0.05), или смертности от всех причин (16.3% и 15.8%, p > 0.05). Не было также различий между ветвями исследования при стратификации по исходным уровням гомоцистеина.

 

Интерпретация [1]

Результаты исследования SEARCH показывают, что симвастатин в дозе 80 мг/сут не превосходит по эффективности симвастатин в дозе 20 мг/сут в отношении вторичной профилактики нежелательных неблагоприятных сердечнососудистых событий у больных, перенесших инфаркт миокарда.

Кроме того, терапия высокой дозой симвастатина ассоциирована с достоверно более высокой частотой миопатии по сравнению с низкой дозой симвастатина.

 

Снижение гомоцистеина добавлением фолиевой кислотой и витамина В12 также не сопровождается уменьшением сердечнососудистых событий в этой популяции больных.

Результаты SEARCH, относящиеся к статину, противоречат результатам ранее опубликованных испытаний статинов в высоких дозах у пациентов с известной подтвержденной коронарной болезнью, таких как PROVE-IT/TIMI-22, TNT, и A to Z. Одним из объяснений этого отличия результатов SEARCH от результатов предшествовавших подобных исследований является малая разница по холестерину ЛНП между двумя группами (14% в конце наблюдения).

Результат в отношении снижения уровня гомоцистеина соответствует тому, что было получено в других подобных испытаниях, таких как WENBIT, NORVIT, и WAFACS, в которых не было продемонстрировано благоприятного действия на сердечнососудистой пользы и события добавления фолиевой кислоты и/или витамина B12.

Общность результатов рандомизированных испытаний, таким образом, опровергает данные обсервационных исследований, которые давали основание предполагать, что снижение гомоцистеина должно оказывать благоприятное действие на сердечнососудистые исходы.

 

 

Построение испытания

Рандомизированное. Слепое. С параллельными группами. Факториальное.

Скринировано 83237 пациентов, включено 12064. Средняя длительность наблюдения 6.7 года. Возраст больных 64 года (медиана). Доля женщин - 17%.

Первичные конечные точки. Основные сосудистые события, определенные как нефатальный инфаркт миокарда, коронарная реваскуляризация, коронарная смерть, инсульт, или некоронарная реваскуляризация.

Популяция больных. Возраст 18-80 лет. Перенесенный инфаркт миокарда. Применение статина или явное показание к терапии статином. Отсутствие явных (бесспорных) показаний к применению фолиевой кислоты.

Исключения. ИМ, госпитализация из-за стенокардии, операция коронарного шунтирования или чрескожная коронарная ангиопластика в предшествующие 3 месяца. Планируемая коронарная реваскуляризация в пределах следующих 3 месяцев. Реваскуляризация, планируемая в пределах 3 месяцев.

Холестерин плазмы крови <135 м/дл (3.5 ммоль/л) на терапии статином, или <175 мг/дл (4.5 ммоль/л) без терапии статином.

Хроническое заболевание печени или нарушенная функция печени (аланиновая аминотрансфераза более чем в 1.5 раза выше верхней границы нормы).

Тяжелая болезнь или поражение почек.

Воспалительное заболевание мышц.

Одновременное (сопутствующее) лечение фибратом или прием больше >1 г/сут ниацина.

Одновременное (сопутствующее) лечение циклоспорином, нефазодоном, метотрексатом, системное применение азоловых противогрибковых средств, или системное применение антибиотиков-макролидов.

У женщин, способных к деторождению - неиспользование методов контрацепции.

 

Источники.

1. http://www.cardiosource.com/clinicaltrials/trial.asp?trialID=1765

2. http://directnews.americanheart.org/extras/pdfs/search_slides.pdf

 

 

Подготовлено Н.А.Грацианским
25/11/2008