STEEPLE: Safety and Efficacy of Enoxaparin in Percutaneous Coronary Intervention Patients

Сравнение безопасности и эффективности эноксапарина и нефракционированного гепарина
 у больных, подвергаемых «плановым» чрескожным коронарным вмешательствам.
Результаты испытания «
STEEPLE». [*]

 

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) и, в частности, эноксапарин широко применяются в лечении больных с острым коронарным синдромом без подъемов сегмента ST (ОКСБПST). Признается, что у больных ОКСБПST, получающих эноксапарин подкожно, он может использоваться и при чрескожных коронарных вмешательствах (ЧКВ) [1-3]. Возможность применения НМГ вместо НФГ при «плановых» ЧКВ у стабильных больных коронарной болезнью сердца (КБС) ранее не изучалась. На конгрессе Европейского Общества Кардиологов 2005 года в Стокгольме представлены результаты исследования STEEPLE[†], в котором впервые было проведено сравнение эффективности и безопасности НФГ и НМГ (вводимого внутривенно эноксапарина) у пациентов со стабильной КБС, подвергаемых плановому ЧКВ. Приводимоее ниже описание STEEPLE составлено на основании информации Интернет-сайтов escardio.org, medscape.com и theheart.org [4-6].

Схема рандомизации и исследуемые вмешательства представлены на рис. 1. НФГ вводили под контролем активированного времени свертывания крови (АВС) в дозах 50-70 МЕ (целевое АВС =200-300 с) при использовании ингибиторов гликопротеинов (ГП) IIb/IIIa, или в дозе 70-100 МЕ (целевое АВС= 300-350 с) без блокаторов ГПIIb/IIIa).

 

Рис. 1.

 

Первичная конечная точка STEEPLE - не связанные с операциями коронарного шунтирования (КШ) большие и малые кровотечения в течение 48 часов от индексного ЧКВ. Одной из вторичных конечных точек исследования была доля больных (в процентах) с достигнутыми целевыми уровнями антикоагуляции (по анти Ха активности для эноксапарина и АВС для НФГ) в начале и при окончании процедуры. Остальные вторичные конечные точки были составными: не связанное с КШ кровотечение в течение 48 часов, смерть, нефатальный инфаркт миокарда, или экстренная реваскуляризация к 30 суткам; смерть или нефатальный инфаркт миокарда к 30 суткам; смерть, нефатальный инфаркт миокарда, или экстренная реваскуляризация (ишемические события) к 30 суткам.

Всего в три группы рандомизировано 3528 больных в соотношении 1:1:1. По основным клиническим, демографическим показателям, а также характеристикам, непосредственно касающимся инвазивного вмешательства, включая использование ингибиторов ГП IIb/IIIa, группы не различались между собой (табл. 1 и 2). Ингибиторы ГП IIb/IIIa были применены у 40% больных. Более чем у каждого пятого больного ударная (нагрузочная) доза клопидогреля превышала 300 мг.

Таблица 1.
Характеристика больных [5].

 

Эноксапарин

0,5 мг/кг

Эноксапарин

0,75 мг/кг

НФГ

Клинические показатели

Мужчины (%)

75

76

74

Курение (%)

19

19

18

Сахарный диабет (%)

30

29

31

Артериальная гипертензия (%)

69

71

74

Гиперлипидемия (%)

77

79

80

Нестабильная стенокардия (%)

13

15

13

КШ (%)

14

13

15

ЧКВ (%)

35

37

39

Инсульт (%)

5

5

5

Показатели, касающиеся ЧКВ.

Многососудистое ЧКВ

18

15

17

Стенты

94

93

94

Покрытые стенты

59

56

56

Использование устройства для прекращения кровотечения (Closure device)

40

39

40

 

Таблица 2
Антитромбоцитарные агенты при ЧКВ

Лечебное вмешательство

Эноксапарин 0.5

Эноксапарин 0.75

НФГ

Хроническое лечение (%)

 

 

 

Тиенопиридины

48

44

48

Аспирин

83

86

86

Клопидогрель ударная доза >300 мг (%)

23

23

22

Планируемое применение ингибитора ГП IIb/IIIa (%)

35

35

35

Реальное использование запланированного применения ингибитора ГП IIb/IIIa (%)

32

33

34

Общее действительное использование ингибитора ГП IIb/IIIa (%)

41

41

40

 

После набора более 3000 пациентов по рекомендации комитета по безопасности и мониторингу было прекращено включение больных в группу рандомизируемых к эноксапарину в дозе 0.5 мг/кг в связи с достоверным различием (p=0.02) по смертности от всех причин между тремя группами пациентов (“global difference in all-cause mortality between the three treatment groups” [5, 6]. В эту группу уже было включено более 1000 больных и авторы сообщения результатов STEEPLE считают, что преждевременное прекращение включения в неё не повлияло на статистическую «мощность» (power) исследования.

Результаты STEEPLE представлены на рис. 1, 2 и 3.

По сравнению с группой рандомизированных к НФГ общее число больших и малых кровотечений в течение 48 часов от проведения процедуры (первичная конечная точка) было достоверно ниже только у больных, рандомизированных к эноксапарину в дозе 0.5 мг/кг (р=0.014) (рис 1). Риск больших (крупных) кровотечений в группе рандомизированных к НФГ был на 57% выше их риска в двух других группах (рис.1).

 

Рис. 1

 

В одном из изложений доклада J.Montalescot отмечено, что большие и малые геморрагические осложнения были более частыми среди больных, получавших НФГ без сопутствующего использования ингибиторов ГПIIb/IIIa [5]. С другой стороны, применение этих препаратов оказалось независимым предиктором возникновения первичной конечной точки (т.е. большого или малого кровотечения) (рис. 3). При дополнительно проведенном анализе данных всех пациентов, у которых применялись ингибиторы ГПIIb/IIIa, число геморрагических осложнений оказалось одинаковым во всех трех группах [5].

 

Рис. 3

 

 

Доля больных с достигнутым целевым уровнем антикоагуляции (по данным определения АВС для НФГ и анти Ха активности для эноксапарина) в начале и конце вмешательства был значительно ниже в группе НФГ в сравнении с группами эноксапарина 0.5 и 0.75 мг/кг (соответственно 19.7, 78.8 и 91.7%).

Различие между группами с низкой, высокой дозой эноксапарина и НФГ по комбинированной конечной точке (включавшей смерть от любой причины, инфаркт миокарда, экстренную реваскуляризацию к 30 суткам и большое кровотечение к 48 час) (соответственно 7.2, 7.9 и 8.4%) не было достоверным (p = NS).

Рассмотрение других клинических конечных точек испытания также не выявило преимуществ эноксапарина. Так частота ишемических событий (смерть от любой причины, инфаркт миокарда, экстренная реваскуляризация) была наибольшей в группе рандомизированных к эноксапарину в дозе 0.75 мг/дл и одинаковой в двух других группах (НФГ и эноксапарин 0.5 мг/кг) (рис. 2).

 

Рис. 2

 

Смертность от всех причин, небольшая по абсолютной величине, была, однако, максимальной в группе больных, рандомизированных к эноксапарину в дозе 0.5 мг/кг (рис.2). Согласно имеющейся информации анализ причин смерти не выявил «связи между использованием эноксапарина и ишемическими событиями или фатальными большими кровотечениями» [4, 5].

Представленные результаты дали авторам их доклада сделать следующее заключение [5]. 1. В сравнении с применением НФГ внутривенное введение эноксапарина у больных, подвергаемых плановому ЧКВ, ассоциируется с меньшей частотой кровотечений при такой же эффективности. 2. Выявленные клинические достоинства эноксапарина сочетаются с большей (по сравнению с НФГ) простотой применения (однократное в/в введение перед процедурой, использование одинаковой дозы при сочетании с ингибиторами ГПIIb/IIIa или без него, отсутствие необходимости мониторинга показателей коагуляции, возможность извлекать интродьюсер непосредственно после процедуры). 3. Обе дозы вводимого внутривенно эноксапарина предлагают привлекательную альтернативу основанной на определении АВСК обременительной (cumbersome) и ненадежной (uncertain) антикоагуляции с помощью НФГ[‡].

Комментарий. Следует сделать замечание, обычное для обсуждения первого устного сообщения данных практически важного испытания: - окончательное суждение о практическом приложении полученного основного результата можно будет сделать только после появления полной публикации.

В имеющейся информации нельзя найти ответы на многие вопросы. В частности, не ясно, в какой момент времени осуществлялось внутривенное введение НМГ. Не уточнено за счёт каких значений - более низких или более высоких - не был целевым уровень антикоагуляции у больных, рандомизированных к НФГ. Интересно, что такое частое несоответствие реальных показателей целевым не сказалось на частоте ишемических событий. В доступной пока информации не уточнено, каким был диапазон целевых значений анти Ха активности и на основании каких данных он выбирался конкретно для процедур ЧКВ. Нуждается в детализации указание на одинаковую частоту кровотечений у больных, одновременно получающих ингибиторы ГП IIb/IIIa. Пока это указание можно трактовать и таким образом, что у значительной части больных очевидно наиболее высокого риска (именно у таких предположительно применяют ингибиторы ГП IIb/IIIa) никаких преимуществ эноксапарина выявлено не было.

Сомнительно объединение в одной конечной точке ишемических событий за 30 сут и кровотечений в первые 48 час. В отличие от OASIS-5 в STEEPLE очевидно не было параллелизма в частоте ишемических событий в более или менее отдаленном периоде (30 дней) и крупными кровотечениями сразу (в первые 48 час) после процедуры. Сумма ишемических событий за 30 дней была наименьшей в группе НФГ (рис. 2), где число кровотечений за 48 час было наибольшим. Возможно, кровотечения у стабильных больных имеют меньшее клиническое значение, чем у больных с ОКСБПST. Но детальная характеристика тяжести кровотечений в STEEPLE (потребность в переливании крови, снижение гемоглобина и т.д.) пока не дана.

Необходима более подробная информация о причинах смерти больных. Замечание, что более высокая смертность в группе эноксапарина 0.5 мг/кг не была обусловлена эноксапарином, ишемическими событиями или крупными фатальными кровотечениями должно быть подкреплено фактическими данными.

Заключение. Заключение о значимости результатов STEEPLE сможет быть сделано только на основании их полной «официальной» публикации. Данные, представленные в докладе J.Montalescot, безусловно, интересны, и указывают на возможную перспективу упрощения антитромботического сопровождения «плановых» ЧКВ. Однако пока они никак не способны поколебать только что декларированную рекомендацию Американских Коллегии кардиологов (ACC), Ассоциации Сердца (AHA) и Общества по Сердечнососудистой Ангиографии и Вмешательствам (SCAI) класса I: «У больных, подвергаемых ЧКВ, должен быть применен нефракционированный гепарин»[§] [3].

 

Литература и другие источники информации:

1.     Popma J.J., Berger P., Ohman E.M., Harrington R.A., Grines C., Weitz J.I. The 7th (2004) Antithrombotic Therapy During Percutaneous Coronary Intervention. ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126: 576S-599S.

2.     The Task Force for Percutaneous Coronary Interventions of the European Society of Cardiology. Guidelines for Percutaneous Coronary Interventions. Eur Heart J 2005; 26: 804-847.

3.     Smith S.C. Jr., Feldman T.E., Hirshfeld J.W. Jr., Jacobs A.K., Kern M.J., King S.B. III, Morrison D.A., ONeill W.W., Schaff H.V., Whitlow P.L., Williams D.O. ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary interventionsummary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention). Circulation 2006; 113:000000.

4.     Montalescot G for the STEEPLE Investigators. Safety and Efficacy of Enoxaparin in Percutaneous Coronary Intervention Patients: An International Randomized Evaluation. Sets of slides. www.escardio.org.

5.     Gruberg L. STEEPLE: Safety and Efficacy of Enoxaparin in Percutaneous Coronary Intervention Patients. Presenter: Prof. G.Montalescot. www.medscape.com

6.     Wood.S. STEEPLE: Equivalent efficacy, less bleeding with enoxaparin than UFH in elective-PCI patients. www.theheart.org



[*] Подготовлено Н.А.Грацианским и Б.П.Босхоловым

[†] Safety and Efficacy of Enoxaparin in Percutaneous Coronary Intervention. An International Randomized Evaluation

[‡] Напомним, что это определение отнесено к методу антикоагуляции, который обеспечил современные успехи инвазивного транскатетерного лечения атеросклеротических заболеваний и его чрезвычайно широкое распространение.

[§] «Unfractionated heparin should be administered to patients undergoing PCI. (Level of Evidence: C)». В переводе изменен порядок слов в этой фразе.




Дата обновления: 29/11/05