Кардиотоническое лекарственное средство левосимендан в лечении острой сердечной недостаточности: новые данные

Новые данные об использовании левосимендана в лечении острой сердечной недостаточности. Результаты испытаний REVIVE II и SURVIVE

 

Подготовил И.С. Явелов

 

Левосименданнегликозидное кардиотоническое лекарственное средство со свойствами вазодилятатора, одобренное для лечения острой декомпенсации сердечной недостаточности (СН) в 40 странах, включая Российскую Федерацию [1]. Препарат обладает двойным механизмом действия: с одной стороны, он повышает сродство сократительных белков кардиомиоцитов к кальцию, не увеличивая содержания последнего внутри клетки, что лежит в основе положительного инотропного эффекта, с другой – способствует открытию АТФ-зависимых калиевых каналов в гладких мышцах сосудистой стенки и за счет этого вызывает вазодилятацию. Кроме того, левосимендан имеет активный метаболит со сходным механизмом действия и длительным периодом полувыведения, обеспечивающий сохранение эффекта на протяжении нескольких суток после прекращения введения препарата [2]. Результаты клинического изучения в исследованиях II фазы LIDO (203 больных) и RUSSLAN (504 больных) дали основания предполагать, что наряду с благоприятным воздействием на симптомы заболевания и параметры гемодинамики, краткосрочная внутривенная инфузия левосимендана у больных с острой СН и существенно нарушенной сократимостью левого желудочка может иметь преимущество как перед добутамином, так и перед плацебо по влиянию на смертность в ближайшие 6 месяцев [3,4]. Аналогичная закономерность была выявлена в исследовании CASINO (291 больной) [5-7]. Однако количество изученных больных было слишком мало, чтобы с уверенностью судить об этом аспекте воздействия вмешательства.

Новые данные об эффективности и безопасности левосимендана при острой декомпенсации СН получены во втором исследовании Рандомизированная оценка левосимендана (Randomized Evaluations of LevosimendanREVIVE II) [8,9] и исследовании Выживаемость больных с острой сердечной недостаточностью, нуждающихся во внутривенной инотропной поддержке (Survival of Patients With Acute Heart Failure In Need of Intravenous Inotropic SupportSURVIVE) [1,10], результаты которых были доложены на ежегодной сессии Американской ассоциации сердца 14 и 16 ноября 2005 года, соответственно[1].

 

1. Исследование REVIVE II. В рандомизированном проспективном двойном слепом исследовании REVIVE II проводилось сравнение эффективности и безопасности левосимендана и плацебо. Набор больных осуществлялся в 103 центрах США, Австралии и Израиля.  Было включено 600 больных  старше 18 лет с фракцией выброса левого желудочка (ФВ) £35%, определенной в ближайшие 12 месяцев, госпитализированных в предшествующие 24 ч с декомпенсацией СН. Обязательным условием являлось сохранение одышки в покое после внутривенного введения мочегонных. Критерии невключения представлены в табл.1. Первоначально внутривенно вводилась нагрузочная доза левосимендана 6-12 мкг/кг с последующей инфузией 0,1 мкг/кг´мин в течение 1 часа и увеличением дозы до 0,2 мкг/кг´мин при хорошей переносимости. Длительность введения левосимендана или плацебо составляла 24 часа. Кроме того, допускалась одновременная инфузия других инотропных препаратов.

Средний возраст больных, включенных в исследование, составлял 63 года, 21-29% были афроамериканцами, ишемическая этиология СН отмечена в 57% случаев. ФВ составляла в среднем 22%, ингибиторы АПФ получали 76-78% больных, бета-адреноблокаторы – 69-68%, спиронолактон – 37%, внутривенное введение вазодилататоров или положительных инотропных препаратов осуществлялось у 27-26% (указаны данные для группы плацебо и левосимендана соответственно).

Первичной конечной точкой являлось изменение симптомов, смерть или утяжеление СН в первые 5 сут после рандомизации. М. Paker, представлявший результаты, подчеркнул, что в настоящее время это первое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором оценивалось влияние вмешательства на клиническое течение заболевания в целом за период времени, соответствующий продолжительности типичной госпитализации в США. Такой подход представляется более значимым, чем изучение отдельных симптомов в одной временной точке.

В группе левосимендана улучшение состояния отмечалось достоверно чаще, а ухудшение – реже, чем в группе плацебо (р=0,015). При этом наличие клинического ухудшения констатировалось при наличии одного из следующих событий: смерть; сохранение или утяжеление СН, несмотря на лечение вазодилататорами, мочегонными или инотропными препаратами; умеренное или выраженное ухудшение общей оценки своего состояния больным через 6 часов, 24 часа и 5 суток. Клиническое состояние не изменилось примерно у равного числа больных в обеих группах.

По мнению М. Paker, для врачей, осуществляющих лечение больного, может бить важнее компонент первичной конечной точки, который указывает на оценку изменения общего состояния самим больным. За время наблюдения улучшение происходило у больных обеих групп, но было более выраженным у получавших левосимендан (табл. 2). При этом эффект выявлялся уже через 6 ч после начала введения препарата. Аналогичная закономерность отмечалась при учете выраженности одышки.

Имелись также другие свидетельства положительного влияния левосимендана на симптомы заболевания. Так, утяжеление СН, потребовавшее дополнительного внутривенного введения мочегонных, вазодилататоров или инотропных лекарственных средств (в основном усиление одышки, выраженности отека легких и отсутствие ответа на проводимое лечение), в первые 5 суток отмечено у 15% больных, получивших левосимендан, и 26% больных, получивших плацебо. В группе левосимендана была достоверно меньше длительность госпитализации (7,0 против 8,9 суток у получавших плацебо; р=0,006). Кроме того, в первые сутки введения левосимендана существенно уменьшилось содержание мозгового натрийуретического пептида (МНП) в крови. Этот эффект сохранялся как минимум на протяжении первых 5 суток (р<0,001 в сравнении с плацебо) и исчезал к 30-м суткам после начала лечения.

Данные о более отдаленном клиническом эффекте левосимендана (к вторичным конечным точкам относились число дней, проведенных не умершими больными вне стационара в первые 14 суток, а также сумма случаев смерти и утяжеления СН за 31 сутки) пока не доступны, хотя есть упоминание о положительном влиянии вмешательства.     

Смертность на протяжении 90 сут являлась вторичной конечной точкой. За этот срок среди получавших левосимендан умерло 15,1% больных, среди получавших плацебо – 11,6% (разница не достоверна). Число умерших в группе левосимендана оказалось бóльшим также на 5-е, 14-е и 31-е сутки после включения в исследование.

Данные о частоте возникновения побочных эффектов представлены в табл. 3.

 

Комментарий. Таким образом, в исследование REVIVE II продемонстрировано положительное воздействие левосимендана на клинические проявления острой СН, которое появляется во время его 24-часовой инфузии и сохраняется как минимум 4 суток после ее окончания. Однако при дальнейшей интерпретации результатов этого исследования необходимо учитывать, что оно не было спланировано (не обладало достаточной мощностью), чтобы оценить влияние вмешательства на смертность. Соответственно, результат, касающийся данного аспекта влияния вмешательства, нельзя считать ни надежным, ни окончательным. Чтобы преодолеть этот недостаток, были объединены результаты плацебо-контролируемых исследований левосимендана при острой СН (CASINO, REVIVE I, REVIVE II  и RUSSLAN). По совокупным данным риск смерти на протяжении ближайших 6 месяцев в группах левосимендана и плацебо заметно не различался, а границы 95% доверительного интервала оказались достаточно узкими. С учетом данных о потенциальной опасности других положительных инотропных средств то, что новое вмешательство обладает положительным влиянием на симптомы заболевания и заметно не ухудшает его прогноз – достаточно обнадеживающее сообщение.

По мнению M. Packer, основные побочные эффекты левосимендана соответствуют особенностям его фармакологического действия: головная боль и артериальная гипотония сопряжены с вазодилятирующими свойствами, аритмии – с положительным инотропным действием. Поэтому их более частое возникновение в сравнении с использованием плацебо вполне ожидаемо. Вопрос заключается в том, насколько частота встречаемости этих побочных проявлений при применении левосимендана отличается от их частоты на фоне введения других вазодилятаторов и кардиотонических лекарственных средств.

 

2. Исследование SURVIVE. Рандомизированное проспективное двойное слепое исследование с двойной маскировкой SURVIVE по сравнению эффективности и безопасности левосимендана и добутамина проводилось в 75 центрах 8 стран Европы (Австрия, Великобритания, Германия, Латвия, Польша, Россия, Финляндия, Франция) и Израиля. В него было включено 1327 больных. В настоящее время это крупнейшее клиническое испытание внутривенных инотропных лекарственных средств при острой СН, в котором оценивалось влияние их краткосрочного введения препаратов на выживаемость в отдаленные сроки заболевания. Включались больные с ФВ ≤30%, определенной в ближайшие 12 месяцев, госпитализированные с острой декомпенсацией СН (не обязательно хронической) и недостаточным ответом на внутривенное введение мочегонных и/или вазодилятаторов (хотя бы одно – сохраняющаяся олигурия без гиповолемии, одышка в покое или необходимость в искусственной вентиляции легких, давление заклинивания легочной артерии ≥18 мм рт.ст. и/или сердечный индекс ≤2,2 л/мин×м2). Критерии невключения представлены в табл.1. Левосимендан вводился на протяжении 24 часов (нагрузочная доза 12 мкг/кг за 10 мин с последующей инфузией 0,1 мкг/кг´мин и увеличением  через 1 час до 0,2 мкг/кг´мин при хорошей переносимости); одновременно использовалось плацебо добутамина. Добутамин вводился в дозе 5-40 мкг/кг´мин в течение 24 часов и более (по решению врача при клинической необходимости); одновременно использовалось плацебо левосимендана. Кроме того, при наличии клинической необходимости на протяжении 6-месячного периода наблюдения имелась возможность повторного слепого введения того лекарственного средства, к которому больной был рандомизирован в начале исследования.

Средний возраст больных, включенных в исследование, составлял 67-66 лет, хроническая СН отмечалась у 88% больных (в остальных случаях причиной госпитализации являлась впервые возникшая острая СН), этиология СН была ишемической в 76% случаев (указаны данные для группы левосимендана и добутамина соответственно). ФВ составляла в среднем 24%.

Длительность введения левосимендана составляла в среднем 23 часа, добутамина – 39 часов (средняя доза 6 мкг/кг´мин).

Первичной конечной точкой являлась общая смертность на протяжении 6 месяцев. Количество больных в исследовании позволяло с достаточной надежностью продемонстрировать снижение смертности в группе левосимендан в эти сроки на 25% и более в сравнении с получавшими добутамин.

Хотя имелась тенденция к преимуществу левосимендана в ранние сроки после начала введения исследуемых препаратов, общая смертность больных ни на одном из этапов исследования в группах левосимендана и добутамина достоверно не различалась (табл. 4).

По вторичным точкам, характеризующим клиническую эффективность (число дней, проведенных не умершими больными вне стационара, оценка выраженности одышки  и изменение общей оценки своего состояния больным через 24 ч после начала лечения, сердечно-сосудистая смертность через 6 месяцев) группы достоверно не различались. Вместе с тем, содержание МНП вскоре после начала введения левосимендана снизилось примерно наполовину и оставалось таким как минимум 5 суток, в то время как снижение в группе добутамина было менее выраженным и стало заметно меньшим к 3-м суткам после начала лечения (p<0,0001 для различий между группами через 1, 3 и 5 суток). Через 5 суток от начала лечения степень снижения содержания этого маркера тяжести СН составила 46% в группе левосимендана и 13% в группе добутамина. По мнению A. Mebazaa, представлявшего результаты исследования SURVIVE, это “наиболее существенное снижение уровня МНП в клинических испытаниях при острой СН”.

По частоте артериальной гипотонии, желудочковых аритмий, побочных проявлений со стороны почек и изменению уровня креатинина группы существенно не различались. В группе левосимендана достоверно чаще возникала мерцательная аритмия (9,1 против 6,1%) и достоверно реже утяжелялась СН (12,3 против 17,0% соответственно).

Комментарий. Таким образом, полученные факты свидетельствуют о более выраженном влиянии левосимендана на отдельные проявления заболевания по сравнению добутамином. Единственным отрицательным моментом является более частое возникновение мерцательной аритмии. Не исключено также, что левосимендан обладает некоторым преимуществом и по влиянию на выживаемость в ближайшие 6 месяцев. Однако если оно существует, то заметно меньше ожидаемых 25%. Поэтому получить достоверный результат на изученном количестве больных не представлялось возможным. Чтобы преодолеть этот недостаток, были объединены результаты трех исследований по сравнению левосимендана и добутамина со сходным протоколом введения левосимендана (CASINO, LIDO и SURVIVE). В результате общее количество больных составило 1730, а смертность через 6 месяцев от начала лечения оказалась достоверно ниже у получавших левосимендан (р=0,032).

Не исключено также, что преимущество левосимендана перед добутамином по влиянию на выживаемость наиболее выражено в ранние сроки после начала введения препаратов, а в дальнейшем значительно уменьшается или утрачивается (табл. 2). Возможно, что это является следствием раннего неблагоприятного воздействия добутамина. Однако с другой стороны размеры проведенного исследования не позволяет с уверенностью судить о столь раннем влиянии лечения на смертность.

Кроме того, в полученных результатах остается много не ясного. Неожиданной находкой явилось несовпадение результатов сравнения  левосимендана и добутамина в разных странах: по влиянию на смертность за 6 месяцев левосимендан оказался достоверно лучше в Финляндии (включено 95 больных) и имелось тенденция к  его преимуществу в России (включен 461 больной). Противоположная тенденция отмечалась по Франции (включено 183 больных) и Израиле (включено 142 больных). Причина этого несоответствия не понятна: хотя велика вероятность случайности (коэффициент достоверности различий между странами не достигал статистической значимости и составлял 0,06), не исключено, что существенную роль здесь играли несовпадения в контингентах изученных больных, чему способствовали очень широкие критерии включения. Так, комментируя результаты исследования, J.G.F. Cleland подчеркнул, что на результаты сравнения могло повлиять включение некоторого числа больных с систолическим АД около 80 мм рт.ст., что подозрительно в отношении наличия у них кардиогенного шока. Возможно, дальнейший анализ позволит точнее определить подгруппы больных, у которых можно ожидать преимущества левосимендана перед добутамином. Пока представлены данные, что в отличие от больных с впервые возникшей острой СН, при декомпенсации хронической СН в первые 5 суток преимущество левосимендана было более существенным и оказалось близким к статистически значимому (отношение шансов 0,58, 95% доверительный интервал 0,33-1,01).

 

3. Заключение. Согласно результатам исследований REVIVE II и SURVIVE левосимендан уменьшает симптомы и улучшает клиническое течение острой декомпенсации СН в сравнении с плацебо и обладает преимуществом перед добутамином по влиянию на отдельные проявления заболевания. Вместе с тем при использовании левосимендана можно ожидать более частого возникновения мерцательной аритмии и данный эффект заметен как при сравнении с плацебо, так и в сравнении с добутамином. Насколько это связано со способностью левосимендана несколько снижать уровень калия в крови [2], пока не понятно. Частота возникновения желудочковой тахикардии при использовании левосимендана тоже увеличивается, однако здесь заметных различий по сравнению с добутамином не найдено.

Согласно накопленным фактам, по влиянию на смертность левосимендан достоверно не отличается от плацебо и не имеет выраженного преимущества перед добутамином. Однако из-за небольшого количества изученных больных с уверенностью судить об этом аспекте воздействия препарата не представляется возможным. Так, с одной стороны не исключено, что левосимендан способствует некоторому увеличению смертности в сравнении с плацебо, с другой остается надежда, что он может превосходить добутамин, особенно у отдельных групп больных, как минимум в ранние сроки после начала лечения.

Возможно, появление более полного изложения результатов проведенных исследований поможет выявить факторы, оказавшие влияние на полученный результат, а также определить перспективные направления дальнейшего изучения левосимендана. Однако пока многие детали не доступны, от определенных выводов разумно воздержаться. Тем не менее, представляется, что наиболее смелые ожидания в отношении левосимендана (возможность существенного снижения смертности при его краткосрочном внутривенном введении больным с острой декомпенсацией СН) не оправдались. Но с другой стороны, новые данные не меняют сложившихся представлений о месте этого лекарственного средства в лечении острой СН: в настоящее время инфузию левосимендана рассматривают как дополнительное вмешательство у больных с низким сердечным выбросом из-за существенно нарушенной сократимости миокарда, не имеющих гиповолемии, выраженной артериальной гипотонии и не отвечающих на стандартные вмешательства (внутривенное введение мочегонных и вазодилататоров в оптимальных дозах) [11]. С появлением левосимендана в распоряжении врачей, ранее в данной клинической ситуации располагавших только добутамином, появился второй эффективный кардиотонический препарат. С учетом накопленных фактов добутамин может быть предпочтительнее при наличии артериальной гипотонии и ряда других противопоказаний к левосимендану (тяжелое нарушение функции печени и почек, гиперчувствительность), в то время как в остальных случаях более выраженного воздействия можно ожидать от левосимендана. Кроме того, в случаях, когда клинической стабилизации при декомпенсированной СН добиться не удается, несмотря на присоединение к лечению более доступного по цене добутамина, надежды, очевидно, стоит возложить левосимендан.

 

Таблица 1. Критерии невключения в исследования SURVIVE и REVIVE-2.

SURVIVE

·  возраст ≤18 лет
·  рестриктивная кардиомиопатия, тяжелая обструкция выносящего тракта левого желудочка
·  операция на сердце <30 сут
·  желудочковая тахикардия типа “пируэт” в анемнезе
·  ЧСС в покое >130 уд. в мин.
·  систолическое АД <85 мм рт.ст.
·  содержание калия в крови <3,5 ммоль/л
·  креатинин >450 мкмоль/л, 
·  острое кровотечение
·  гемоглобин <80 г/л
·  печеночная недостаточность
·  септицемия, септический шок
 

REVIVE II

 возраст <18 лет

 систолическое АД <85 мм рт.ст.

 ЧСС ≥120 в мин как минимум 5 мин в период отбора больных

 тяжелая обструкция выносящего тракта левого желудочка (гемодинамически значимый нескорригированный стеноз клапана, рестриктивная или гипертрофическая кардиомиопатия)

 ожидаемая ангиопластика, операция на сердце или трансплантация сердца в ближайшие 3 мес

 стенокардия в предшествующие 6 ч

 инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения в предшествующие 3 мес

 желудочковая тахикардия типа “пируэт” в анамнезе

 назначение амринона или милринона за 24 ч до начала введения левосимендана или плацебо

 содержания калия в крови <3,5 ммоль/л или >5,4 ммоль/л

 содержание креатинина в сыворотке крови >450 мкмоль/л или диализ

 значимое поражение печени (уровень печеночных ферментов как минимум в 5 раз выше верхней границы нормы)

 острое кровотечение или тяжелая анемия (уровень гемоглобина <100 г/л или переливание крови во время текущей госпитализации)

 острая декомпенсация из-за активной инфекции

 тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких в анамнезе или бронхиальная астма с задержкой СО2 или парентеральным введением стероидов

 беременность, кормление грудью

 

Примечания: АД – артериальное давление, ЧСС – частота сердечных сокращений.

Таблица 2. Умеренное или выраженное улучшение общей оценки своего состояния больными в исследовании REVIVE-2.

Время оценки

Левосимендан (n=299)

Плацебо

(n=301)

р

24 ч (к концу инфузии)

60%

46%

0,026

48 ч

63%

58%

0,053

5 суток

76%

65%

0,001

 

Таблица 3. Побочные эффекты в исследовании REVIVE-2.

Отдельные побочные проявления

Левосимендан

(n=299)

Плацебо

(n=301)

Артериальная гипотония

49,2%

35,5%

Головная боль

29,4%

14,6%

Желудочковая тахикардия

24,1%

16,9%

Мерцательная аритмия

8,4%

0,2%

Желудочковые экстрасистолы

7,4%

0,2%

 

Примечания: данные о статистической значимости различий между группами отсутствуют.

 

Таблица 4. Общая смертность в исследовании SURVIVE.

Время оценки

Левосимендан (n=664)

Добутамин

(n=663)

Относительный риск (95% доверительный интервал)

180 сут

(первичная конечная точка)

26,1%

27,9%

0,91 (0,74-1,13)

31 сутки

(вторичная конечная точка)

11,9%

13,7%

0,85 (0,63-1,15)

5 суток

(ретроспективный анализ)

4,4%

6,0%

0,72 (0,44-1,16)

 

 

Литература

1.     New therapy for heart failure shows early benefit. www.americanheart.org

2.     Явелов И.С. Клиническая эффективность сенситизатора кальция – представителя нового класса препаратов с положительным инотропным действием при сердечной недостаточности и инфаркте миокарда. Сердечная недостаточность 2005; том 6, №1: 33-45 (полная версия доступна на www.athero.ru).

3.     Follath F., Cleland J.G., Just H., et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial. Lancet 2002; 360: 196-202.

4.     Moiseyev V.S., Poder P., Andrejevs N. et al. Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction. A randomized, placebo-controlled, double-blind study (RUSSLAN). Eur Heart J 2002; 23: 1422-1432.

5.     Явелов И.С. Смертность при острой декомпенсации сердечной недостаточности: новое свидетельство положительного влияния левосимендана и опасности добутамина. Кардиология 2004, № 5.

6.     CASINO results: Should docs gamble on levosimendan? Сообщение подготовил Nainggolan L. www.theHeart.org

7.     Levosimendan Shows Significant Survival Benefit in Decompensated Heart Failure. Сообщение подготовил Peck P. www.cardiology.medscape.com

8.     REVIVE-2: Levosimendan improves five-day clinical status in acute HF. Сообщение подготовил Stiles S. www.theHeart.org

9.     Novel drug improves hospitalized patients with heart failure. www.americanheart.org

10.  SURVIVE: No levosimendan survival benefit over dobutamine in acute HF. Сообщение подготовил Stiles S. www.theHeart.org

11.  Guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart failure. The Task Force on Acute Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005; 26: 384-416; полная версия доступна на www.escardio.org



[1] При подготовке сообщения использованы данные, размещенные на сайтах www.theHeart.org и www.medscape.com, а также изложение результатов исследований REVIVE II (M. Packer) и SURVIVE (A. Mebazaa) на ежегодной сессии Американской ассоциации сердца (Орландо, ноябрь 2005 г.).




Дата обновления: 30/12/05