У больных стабильной КБС более интенсивная липид-снижающая терапия эффективнее, чем лечение до целевого уровня 2.6 ммоль/л.
Результаты испытания TNT.

 

PROVE-IT было выполнено на больных острыми коронарными синдромами. Гипотеза о том, что снижение ХС ЛНП с помощью статина существенно ниже 2.6 ммоль/л позволит получить лучший клинический результат и при стабильной КБС, проверялась в испытании «Лечение до новых целей» (Treating to New Targets TNT) [8]. Различие в уровнях ХСЛНП между двумя крупными группами больных в этом исследовании обеспечивалось использованием двух доз аторвастатина – 10 и 80 мг/сут.

В TNT включались как мужчины, так и женщины в возрасте 35-75 лет с клинически явной КБС. Последняя определялась как наличие, по крайней мере, одного из следующих состояний: перенесенный ИМ, стенокардия в прошлом или настоящем с объективными признаками атеросклеротической КБС, перенесенная коронарная реваскуляризация. У таких больных на 8 недель периода «отмывания» отменялась вся предшествовашая гиполипидемическая терапия. Затем больные с ХС ЛНП 3.4-6.5 ммоль/л и триглицеридами ≤6.8 ммоль/л в течение 8 недель «открыто» получали по 10 мг/сут аторвастатина. И только после этого больных с ХС ЛНП менее 3.4 ммоль/л (их было всего 10001) рандомизировали в группы терапии аторвастатином 80 и 10 мг/сут. Длительность такого двойного слепого лечения составила 4.9 года (медиана).

Первичной конечной точкой было возникновение первого сердечнососудистого события, определенного как смерть от КБС, не приведший к смерти (нефатальный) и не связанный с инвазивной процедурой инфаркт миокарда, оживление после остановки сердца, и фатальный или нефатальный инсульт.

Уже во время открытого применения аторвастатина по 10 мг/сут ХСЛНП снизился на 35% с 3.9 до 2.6 ммоль/л (средние уровни). Дальнейшие изменения уровней липидов представлены на рис.5. В течение исследования средние уровни ХСЛНП в группах больных, рандомизированных к аторвастатину 80 и 10 мг соответственно составили 2.0 и 2.6 ммоль/л.

 

Рис.5.

 

Клинические результаты TNT представлены на рис.6 и табл.4. Первичное событие возникло у 434 больных (8.7%), получавших 80 мг, и у 548 больных (10.9%), получавших 10 мг аторвастатина. Это отражало относительное уменьшение риска основных сердечнососудистых событий на 22% (р<0.001).

 

Рис. 6.

 

Таблица 4. TNT. Основные результаты.

Исходы

Аторва-статин
10 мг
n=5006

Аторва-статин
80
mg
n=4995

Отношение рисков

P

Первичный исход (конечная точка)

 

Основные сердечнососудистые события (%)

10.9

8.7

0.78

< 0.001

Смерть от КБС (%)

2.5

2.0

0.80

0.09

Нефатальный, не связанный
с инвазивной процедурой ИМ (%)

6.2

4.9

0.78

0.004

Оживление после остановки сердца (%)

0.5

0.5

0.96

0.89

Фатальный/нефатальный инсульт (%)

3.1

2.3

0.75

0.02

Вторичные исходы

 

Основное коронарное событие (смерть
от КБС, нефатальный, не связанный
с инвазивной процедурой ИМ) (%)

8.3

6.7

0.80

0.002

Цереброваскулярное событие* (%)

5.0

3.9

0.77

0.007

Госпитализация из-за сердечной недостаточности CHF (%)

3.3

2.4

0.74

0.01

Периферическая артериальная болезнь (%)

5.6

5.5

0.97

0.76

Смерть от любой причины (%)

5.6

5.7

1.01

0.92

Любое сердечнососудистое событие (%)

33.5

28.1

0.81

< 0.001

Любое коронарное событие** (%)

26.5

21.6

0.79

< 0.001

Примечания. *- цереброваскулярное событие – инсульты и преходящие ишемические атаки; ** - любое коронарное событие – основные коронарные события, процедуры реваскуляризации, ИМ, связанные с этими процедурами, документированная стенокардия.

 

Таким образом, интенсивная липид-снижающая терапия аторвастатином в дозе 80 мг/сут больных стабильной стенокардией с ХСЛНП, близким к тому, который все еще считается целевым при КБС (табл.1), обеспечила значимое клиническое преимущество по сравнению с лечением аторвастатином в дозе 10 мг/сут.

Частота коронарных событий в обеих группах была низкой. Причем в группе получавших 10 мг аторвастатина она была ниже, чем в группах статина в проведенных ранее плацебо контролированных исследованиях по вторичной профилактике в группах больных с риском, сходным с риском больных TNT. И, несмотря на это, частота возникновения первичной составной конечной точки в группе аторвастатина 80 мг оказалась существенно меньшей. Испытание показало, что зависимость между снижением уровня ХС ЛНП и уменьшением риска осложнений КБС, наблюдавшаяся в предшествующих испытаниях эффективности статинов, сохраняется и в области очень низких уровней ХС ЛНП (рис.7).

 

Рис. 7.

 

Крупный специалист по гиполипидемической терапии C.Vaughan, комментируя результаты TNT заявил, что «данные PROVE-IT и TNT дают основание рассматривать даже так называемые нормальные уровни ХС ЛНП как повреждающие и заслуживающие коррекции при вторичной профилактике» (цит. с www.theheart.org [9]).

Объем TNT не позволял выявить изменения смертности от всех причин (оно не имело для этого «адекватной мощности») и разница между двумя группами лечения по общей смертности не была статистически достоверной. Смертность от КБС в обеих группах была очень низкой (в сравнении с предшествовавшими исследованиями эффективности статинов во вторичной профилактике) и коронарные смерти составили только одну треть от всех случаев смерти. Вследствие этого 20-ти процентное уменьшение риска смерти от КБС в группе рандомизированных к 80 мг аторвастатина оказалось недостаточным для изменения риска смерти от любой причины (табл.3).

В обеих группах ведущей несердечнососудистой причиной смерти был рак (преимущественно легких и желудочно-кишечный), другими причинами были болезни дыхательной системы, инфекции, дегенеративные и метаболические заболевания. Первый автор публикации результатов TNT J.LaRosa особо подчеркнул значение того факта, что «TNT было первым крупным исследованием эффективности статина, в котором сердечнососудистые заболевания не были ведущей причиной смерти» [9].

Литература

8.  La Rosa J., Grundy S.M., Waters D.D., et al., for the Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005; 352: 1425-1434.

9.  O'Riordan M. Treating to New Targets: A new era in the treatment of established coronary heart disease. www.theheart.org. Mar 8, 2005.