Функция тромбоцитов во время продолженной терапии прасугрелом и клопидогрелом пациентов с ОКС, леченных без реваскуляризации


Подъисследование функции тромбоцитов в TRILOGY ОКС

Platelet Function During Extended Prasugrel and Clopidogrel Therapy
for Patients With ACS Treated Without Revascularization

The TRILOGY ACS Platelet Function Substudy

Доложены на научной сессии Американской Ассоциации Сердца 2012 и одновременно опубликованы в Медицинском Журнале Новой Англии ещё одного крупного исследования клинической значимости определения функционального состояния тромбоцитов в процессе лечения активнымиантитромбоцитарными средствами. Результаты отрицательные, но они во многом обусловлены планом испытания TRILOGY , частью которого явилось это тромбоцитарное подъисследование. Результаты относятся только к начально неинвазивно леченным больным, а в связи с поздней рандомизацией к разным антитромбоцитарным агентам (прасугрелу иликлопидогрелу) они не имеют отношения к ранним неблагоприятным событиям. Не затрагивают они и роли тестирования функции тромбоцитов при инвазивном лечении ОКС.

Ниже следует перевод резюме публикации данных тромбоцитарногоподъисследования испытания TRILOGY ACS (ОКС) [1].

«Контекст.

Связь результатов тестирования функции тромбоцитов с исходами у пациентов с острыми коронарными синдромами (ОКС), первоначально леченных только лекарствами без реваскуляризации, не известна.

Цель

Охаратеризовать различия и оценить клинические исходы, ассоциируемые сопряжённые с [разной] реактивностью тромбоцитов среди больных ОКС, леченных клопидогрелом или прасугрелом.

План, условия, и пациенты

В испытание TRILOGY ОКС (2008-2011), в котором сравнивалиськлопидогрел и прасугрел были включены пациенты с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без подъёмов сегмента ST. Вподъисследование, посвященное функции тромбоцитов, включены 27.5% из 9326 участников: 1286 пациентов, лечившихся прасугрелом, и 1286 –клопидогрелом.

Вмешательства.

Аспирин с прасугрелом (10 или 5 мг/сут) или клопидогрел (75 мг/сут.Пациенты 75 лет или старше, а также моложе 75 лет, но чей вес был менее 60 кг, получали поддерживающую дозу прасугрела 5 мг.

Основные оценки исходов.

Определения реактивности тромбоцитов, измеренной в единицах реакцииP2Y12 (PRU), были выполнены в исходном состоянии, через 2 часа и через 1, 3, 6, 12, 18, 24, и 30 месяцев после рандомизации. Первичной конечной точкой эффективности была комбинация сердечно сосудистой смерти, инфаркта миокарда, или инсульта на протяжении 30 месяцев.

Результаты.

Среди участников моложе 75 лет весом 60 кг или более медиана величин значений PRU через 30 суток была равна 64 (межквартильный интервал [МКИ] 33-128) в группе прасугрела и 200 (МКИ 141-260) в группе клопидогрела (p<0.001). Это различие между группами сохранялось во всех последующих временных точках.

Для участников моложе 75 лет и весом менее 60 кг медианы значений PRU на 30 сут были равны 139 (МКИ 86-203) в группе прасугрела и 209 (МКИ 148-283) в группе клопидогрела (р<0.001).

Для участников 75 лет или старше медианы значений PRU были 164 (МКИ 105-216) в группе прасугрела и 222 (МКИ 148-268) в группе клопидогрела (р<0.001) (Рис.1) .

К 30 месяцам частота первичной точки эффективности была 17.2 (160 событий) в группе прасугрела и 18.9% (180 событий) – в группе клопидогрела (p=0.029). Не было достоверных различий в распределениях 30-дневных значений PRU у участников с событием первичной конечной точки эффективности после 30 суток (n=214) в сравнении с участниками без события (n=1794; p=0.07) (Рис.2). Не было существенной связи между возникновением первичной конечной точки эффективности и непрерывными величинами PRU (корригированное отношение рисков увеличения на 60 PRU1.03, 95%доверительный интервал [ДИ] 0.96-1.11, p=0.44).

Близкие результаты получены на 30 сутки с двумя отрезными точками PRU, использованными, чтобы определить высокую активность тромбоцитов на лечении – PRU более 208 (корригированное ОР 1.16, 95% ДИ 0.89-1.52,p=0.28), и PRU более 230 (корригированное ОР 1.20, 95% ДИ 0.90-1.61,p=0.21) (Рис.3) .

Выводы

Среди пациентов с ОКС без подъёмов сегмента ST, первоначально леченных без реваскуляризации, применение прасугрела было сопряжено с более низкой реактивностью тромбоцитов, независимо от возраста, веса, и дозы (Рис.1).

Среди участников тромбоцитарного подъисследования не существовало достоверных различий между [группами] прасугрела и клопидогрела в возникновении первичной конечной точки эффективности на протяжении 30 месяцев и не было достоверной ассоциации между реактивностью тромбоцитов и возникновением ишемических исходов (Рис.3)».

Рис.1

Описание: http://www.athero.ru/TRILOGY-plat-abs-ru-web.files/image001.png

Рис. 2.

Описание: http://www.athero.ru/TRILOGY-plat-abs-ru-web.files/image002.png

Рис.3.

Описание: http://www.athero.ru/TRILOGY-plat-abs-ru-web.files/image003.png

Из обсуждения публикации
данных тромбоцитарного подъисследования
TRILOGY ОКС [1]

Результаты предполагают, что величины PRU на лечении не имеют сильной связи с ишемическими исходами у пациентов с ОКС, леченных медикаментозно (неивазивно). Это коррелирует с первичными результатами испытания TRILOGY , которое продемонстрировало отсутствие различий в частоте возникновения первичной точки эффективности в первые 12 месяцев в зависимости от распределения к лечению [прасугрелом иликлопидогреломъ [3].

Из комментария M.J.Price к публикации результатов изучения
функции тромбоцитов в специальном подъисследовании
испытания
TRILOGY в Медицинском Журнале Новой Англии
(N Engl J Med) [2]

В настоящем исследовании исследователи измерили реактивность тромбоцитов на лечении в нескольких временных точках на протяжении наблюдения, используя метод (тест) VerifyNow P2Y12. Ранее было показано, что этот тест даёт надёжную оценку эффектов клопидогрела и прасугрела, а также коррелирует с экспозицей к активному метаболиту обоих лекарств.

Цели подъисследования, посвящённого функции тромбоцитов, были двоякими: подтвердить, что прасугрел в использованных дозах обеспечивает более выраженный, чем клопидогрел, медикаментозный эффект (в частности, более низкую реактивность тромбоцитов на лечении); и определить, имеется ли ассоциация между достигнутым уровнем реактивности на протяжении времени, и клиническими исходами, независимо от того, к какому исследуемому лекарству распределён пациент.

Во всех проверенных временных точках пациенты, случайным образом распределённые к получению 10 мг (или 5 мг при возрасте >75 или весе <60 кг) прасугрела демонстрировали достоверно более низкие уровни реактивности на лечении, чем те, кто был распределён к получению 75 мг клопидогрела (рис. )

Несмотря на сложность и число анализов результаты в общем совпадали: реактивность на лечении была достоверно сопряжена с составной (композитной) конечной точкой (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, или инсульт) также, как и со одной смертностью от всех причин. Но эти ассоциации утрачивали достоверность после поправки на другие известные предикторы повторных событий после ОКС.

Авторы оправданно заключают, что отсутствие независимого взаимоотношения между реактивностью на лечении и исходами может объяснить сравнимость (близость) клинических исходов между группами прасугрела и клопидогрела во всем испытании TRILOGY ОКС.

Ограничения выполненных анализов.

У выполненных анализов существует несколько ограничений. Особенно это относится к выявлению какого либо влияния реактивности на лечении на ранние исходы, так как пациенты в ранние временные точки не тестировались при стабильных (устойчивых) уровнях ингибирования тромбоцитов, и анализ с 30 дней (сут) не включал ранние события. Кроме того, так как в испытание TRILOGY ОКС рандомизировали пациентов до 10 дня (сут) после исходного появления симптомов (медиана 4.5 дня), в исследовании не могло изучаться отношение между реактивностью на лечении и очень ранними исходами.

Экстраполирование результатов изучения функции тромбоцитов вподисследовании TRILOGY ОКС на всех неинвазивно леченных больных может оказаться проблематичным. Выживание или другие типы искажений, вносимые отсроченной рандомизацией, могли уменьшить патофизиологическую важность ингибирования P2Y12 рецепторов тромбоцитов.

Важное замечание.

Подъисследование TRILOGY не затрагивает потенциальной клинической эффективности тестирования функции тромбоцитов для руководства терапией у пациентов с ОКС, леченных с применением чрезкожныхкоронарных вмешательств.

См. также [ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ].

Источники.

[1] Gurbel P.A., Erlinge D., Ohman E.M., Neely B., Neely M., Goodman S.G., Kurt Huber K., Mark Y. Chan M.Y., Jan H. Cornel J.H., Eileen Brown E., Chunmei Zhou C., Jakubowski J.F., White H.D., Fox K.A.A.,Dorairaj Prabhakaran D., Artrong P.W., Tantry U.S., Roe M.T., for the TRILOGY ACS Platelet FunctionSubstudy Investigators. The TRILOGY ACS Platelet Function Substudy. JAMA.2012;308(17):doi:10.1001/jama.2012.17312 www.jama.com

[2] Price M.J. Measured Drug Effect and Cardiovascular Outcomes in Patients Receiving Platelet P2Y12 Receptor Antagonists. Clarifying the Time and Place for Intensive Inhibition. JAMA, Published online November 4, 2012.

[3] Roe M.T., Armstrong P.W., Fox K.A., et al; TRILOGY ACS Investigators. Prasugrel versus clopidogrel for acute coronary syndromes without revascularization. N Engl J Med. 2012;367(14):1297-1309.

Подготовлено Н.А.Грацианским




Дата размещения:
27.11.2012