Прасугрель в сравнении с клопидогрелем у больных острыми коронарными синдромами.

 

Доложены и опубликованы результаты сравнительного испытания эффективности и безопасности клопидогреля и нового препарата из той же группы тиенопиридинов – прасугреля у больных острыми коронарными синдромами. Основанием для ожидания отличий в клиническом действии двух тиенопиридинов были данные экспериментальных исследований. В этих исследованиях продемонстрировано, что в сравнении с клопидогрелем прасугрель подавляет функцию тромбоцитов быстрее, в большей степени, и большего числа больных.

 

«Предпосылки. Двойная антитромбоцитарная терапия аспирином и тиенопиридином является краеугольным камнем лечения, направленного на предупреждение тромботических осложнений острых коронарных синдромов и чрескожных коронарных вмешательств.

Методы. Чтобы сравнить новый тиенопиридин прасугрель с клопидогрелем мы случайным образом распределили 13608 больных с острыми коронарными синдромами умеренного и высокого риска и запланированным чрескожным коронарным вмешательством к приему прасугреля (60 мг нагрузочная доза и 10 мг ежедневная поддерживающая доза) или клопидогреля (300 мг нагрузочная доза и 75 мг ежедневно поддерживающая доза) в течение 6-15 месяцев.

Первичной конечной точкой эффективности была смерть от сердечнососудистых причин, или нефатальный инфаркт миокарда, или нефатальный инсульт. Ключевой конечной точкой безопасности было крупное кровотечение.

Результаты. Первичная конечная точка эффективности имела место у 12.1% больных, получавших клопидогрель и у 9.9% больных, получавших прасугрель (отношение рисков прасугрель по отношению к клопидогрелю, 0.81; 95% доверительный интервал [ДИ], 0.73 до 0.90; P<0.001) (рис.1). В группе прасугреля мы также обнаружили достоверное уменьшение частот инфаркта миокарда (9.7% для клопидогреля против 7.4% для прасугреля; P<0.001), ургентных (неотложных) реваскулярзаций целевого сосуда (3.7% против 2.5%; P<0.001), и тромбоза стентов (2.4% против 1.1%; P<0.001). Крупные (major) кровотечения наблюдались у 2.4% больных, получавших прасугрель, и у 1.8% больных, получавших клопидогрель (отношение рисков 1.32; 95% ДИ, 1.03 до 1.68; P=0.03) (рис. 1). Кроме того, в группе прасугреля была более высокой частота угрожающих жизни кровотечений  (1.4% против 0.9%; P=0.01), включая нефатальные кровотечения (1.1% vs. 0.9%; отношение рисков, 1.25; P=0.23) и кровотечения, закончившиеся смертью (фатальных) (0.4% vs. 0.1%; P=0.002).

Выводы. У больных с острым коронарным синдромом с запланированным черкожным коронарным вмешательством терапия прасугрелем ассоциировалась с достоверно уменьшенными частотами ишемических событий, включая тромбоз стентов, и с увеличенным риском основных (крупных) кровотечений, включая приведшие к смерти фатальные. В целом смертность между группами достоверно не различалась».

 

Рис.1

 

 

Дополнительные сведения из публикации.

Прасугрель - новый тиенопиридин - является, как и клопидогрель, пролекарством, которое, чтобы приобрести антитромбоцитарную активность, требует превращения в активный м6таболит до взаимодействия с рецептором P2Y12. В изучаемых в настоящее время дозах прасугрель ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцируемую аденозин дифосфатом быстрее, более стабильно (воспроизводимо) и в большей степени, чем стандартные и даже более высокие дозы клопидогреля, как у здоровых, так и больных коронарной болезнью сердца, включая тех, кто подвергается чрескожным коронарным вмешательствам.

При сравнении прасугреля и клопидогреля в испытании второй фазы у больных, подвергавшихся срочным или «плановым» чрескожным коронарным вмешательствам (JUMBO), отмечена тенденция к меньшей частоте ишемических событий на прасугреле при приемлемом профиле безопасности.

Фармакодинамические исследования показали, что степень агрегации тромбоцитов, достигаемая в пределах 30 мин после приема прасугреля, близка к пиковому эффекту клопидогреля через 6 часов после его приема. Это предполагало, что для достижения терапевтического действия прасугреля не требуется его предварительное (заблаговременное) применение.

 

Особенности протокола.

Согласно замыслу, испытание должно было проводиться на больных, подвергаемых чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ). Поэтому критерием включения было обнаружение изменений в коронарных артериях, при которых показано и возможно ЧКВ. Соответственно до рандомизации должна была быть выполнена коронарная ангиография. Рандомизация осуществлялась до начала процедуры ЧКВ. Применение исследуемого лекарства начиналось в период между рандомизацией и 1 часом после того, как больной покидал лабораторию катетеризации сердца. Однако протокол содержал пожелание дать больному исследуемое лекарство как можно быстрее после рандомизации. Т.е. практически не допускалось ставшее практически рутинным предварительное применение клопидогреля. У больных с уже известной коронарной анатомией разрешалось дать лекарство заблаговременно, но не более чем за 24 часа до процедуры. В результате применение изучаемого средства у 25% больных было начато до введения в коронарную артерию проводника, у 74% больных оно было начато в промежуток времени от введения первого проводника до 1 часа после окончания ЧКВ, и у 1% больных позже, чем через 1 час после процедуры.

Схема применения клопидогреля в TRITON не совпадала с распространенной практикой использовать заблаговременное (за несколько часов) применение нагрузочной дозы препарата до процедуры ЧКВ (т.е. осуществлять «предлечение» - pretreatment – перед ЧКВ). Кроме того, во многих случаях в качестве нагрузочной дозы используются 600, а не 300 мг клопидогреля (и это не отвергается современными рекомендациями различных кардиологических обществ). Однако авторы публикации данных TRITON отмечают, что многие кардиологи предпочитают не использовать клопидогрель до того, как станет известной коронарная анатомия. Т.е. до того, как выяснится, что у больного не предпочтительна операция коронарного шунтирования, перед которой применение клопидогреля крайне нежелательно.

Превосходство прасугреля на клопидогрелем проявилось довольно быстро (рис. 2).

 

Рис.2

 

 

Как видно из приведенного выше резюме публикации, в группе прасугреля было большим число кровотечений (на 32%), в том числе и фатальных. Тщательный анализ был выполнен с целью выявления подгрупп больных, у которых применение прасугреля было связано с повышенным риском кровотечений. Оказалось, что в этих же подгруппах использование прасугреля не было связано и с большим, чем при применении клопидогреля клиническим эффектом.

Идентифицированы 3 подгруппы больных, в которых клиническая эффективность была меньшей, а абсолютные уровни кровотечений - большими по сравнению с обобщенными результатами испытания. Это больные, ранее перенесшие инсульт или преходящее нарушение мозговогго кровообращения, больные в возрастет 75 лет и старше, и больные с весом тела, меньшим, чем 60 кг (см. таблицу). Подгруппа перенесших инсульт была единственной, в которой применение прасугреля в целом дало худший результат, чем применение клопидогреля (т.е. причинило вред). В двух других сравнительный результат был нейтральным, т.е. по сравнению с клопидогрелем от прасугреля не было ни дополнительной пользы, ни вреда (таблица).

 

 

Таблица.

Баланс эффективности и безопасности в выбранных подгруппах

 

Конечная точка

Пра-
сугрель

Кло-
пидо-
грель

Отношение
рисков для
прасугреля
(95% ДИ)

P

P
для
взаимо-действия

 

n/общее число (%)

 

Инсульт или преходящая
ишемическая атака в прошлом

 

Смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный ИМ, или нефатальный инсульт (первичная конечная точка эффективности)

47/262
(19.1)

35/256
(14.4)

1.37
(0.89–2.13)

0.15

 

Крупные кровотечения (по TIMI),
не связанные с КШ

14/257 (5.0)

6/252 (2.9)

2.46
(0.94–6.42)

0.06

 

Смерть от любой причины, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт, или крупные кровотечения
(по TIMI), не связанные с КШ

57/262
(23.0)

39/256
(16.0)

1.54
(1.02–2.32)

0.04

 

Без инсульта или преходящей
ишемическая атаки в прошлом

 

Смерть от сердечно-сосудистых
причин, нефатальный ИМ, или
нефатальный инсульт (первичная
конечная точка эффективности)

596/6551
(9.5)

746/6539
(12.0)

0.79
(0.71–0.88)

<0.001

0.02

Крупные кровотечения (по TIMI),
не связанные с КШ

132/6484
(2.3)

105/6464
(1.8)

1.26
(0.97–1.62)

0.08

0.22

Смерть от любой причины,
нефатальный ИМ, нефатальный
инсульт, или крупные кровотечения
(по TIMI), не связанные с КШ

727/6551
(11.8)

854/6539
(13.8)

0.84
(0.76–0.93)

<0.001

0.006

Возраст 75 лет, вес тела <60 кг,
или инсульт или преходящая
ишемическая атака в прошлом

 

Смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный ИМ, или нефатальный инсульт (первичная конечная точка эффективности)

198/1320
(16.1)

199/1347
(16.0)

1.02
(0.84–1.24)

0.83

 

Крупные кровотечения (по TIMI),
не связанные с КШ

52/1305
(4.3)

38/1328
(3.3)

1.42
(0.93–2.15)

0.10

 

Смерть от любой причины,
нефатальный ИМ, нефатальный
инсульт, или крупные кровотечения
(по TIMI), не связанные с КШ

249/1320
(20.2)

239/1347
(19.0)

1.07
(0.90–1.28)

0.43

 

Возраст <75 лет, вес тела 60 кг,
и без инсульта или преходящей
ишемической атаки в прошлом

 

Смерть от сердечно-сосудистых
причин, нефатальный ИМ, или
нефатальный инсульт (первичная
конечная точка эффективности)

433/5421
(8.3)

569/5383 (11.0)

0.74
(0.66–0.84)

<0.001

0.008

Крупные кровотечения (по TIMI),
не связанные с КШ

91/5390 (2.0)

73/5337 (1.5)

1.24
(0.91–1.69)

0.17

0.64

Смерть от любой причины,
нефатальный ИМ, нефатальный
инсульт, или крупные кровотечения
(по TIMI), не связанные с КШ

522/5421
(10.2)

641/5383
(12.5)

0.80
(0.71–0.89)

<0.001

0.006

 

 

 

Резюме некоторых комментариев к TRITON [2, 3]

В целом выявлены очевидные преимущества прасугреля. Кроме того, удалось выделить подгруппу больных, у которых прасугрель не следует использовать. Это больные, перенесшие инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения. Определены и больные, у которых вероятно необходимо применять меньшую дозу (люди с низким весом и 75 лет и старше). Последнее должно быть проверено в соответствующих испытаниях.

Не исключено, что при других схемах дозирования клопидогреля (применение за несколько часов до ЧКВ, нагрузочная доза 600 мг, поддерживающая доза 150 мг), результат мог быть иным. Однако без специального исследования это недоказуемо. Кроме того, есть данные из испытания PRINCIPLE, что и нагрузочная доза клопидогреля 600 мг и его поддерживающая доза 150 мг/сут уступают примененным в TRITON дозам прасугреля (60 и 10 мг) по действию на агрегацию тромбоцитов.

Но результаты TRITON относятся к конкретной клинической ситуации, когда уже известны данные коронарной ангиографии, к применению препаратов после нее. В течение некоторого периода времени одно лекарство (прасугрель) оказывало свое полное антитромбоцитарное действие, другое (клопидогрель) - нет. Возможно вследствие этого факта расхождение кривых накопления ишемических событий произошло очень рано за счет большего числа перипроцедурных событий в группе клопидогреля. С другой стороны, вроде бы выяснилось достоинство прасугреля, заключающееся в возможности применения после ангиографии, уже после принятия  решения о необходимости выполнения операции КШ.

Учитывая, что преимущества прасугреля выявились довольно рано (в первые 3 дня), а в последующем различия хотя и накапливались, но менее выражено (рис.2). В то же время избыточность кровотечений наблюдалась на протяжении всего периода наблюдения. Соответственно, высказывалась точка зрения, что прасугрель – лекарство для острого применения. Сделано и предположение (S.Steinhubl [3]), что лучшим лечением может оказаться комбинация ингибитора P2Y12 рецептора быстрого действия в период госпитализации с последующим длительным применением клопидогреля.

Ожидается, что ответ на вопрос о сравнительной эффективности и безопасности прасугреля и клопидогреля в более реальной клинической ситуации, в том числе у больных, не подвергаемых ЧКВ, даст испытание TRILOGY. В нем уже будут учтены результаты TRITON и будут приняты предосторожности в отношении групп больных, у которых наиболее велик риск кровотечений.

 

Источники

1.   Wiviott S.D., Braunwald E., McCabe C.H., Montalescot G., Ruzyllo W., Gottlieb S., Neumann F.J., Ardissino D., De Servi S., Murphy S.A., Riesmeyer J., Weerakkody G., Gibson C.M., Antman E.M.; TRITON-TIMI 38 Investigators. N Engl J Med 2007; 357: 2001-2015.

2.   Bhatt D.L. Intensifying Platelet Inhibition – navigating between Scylla and Charybdis. New3 Engl J Med 2007; 357^ 2078.

3.   Hughes S. TRITON-TIMI 38: What role for prasugrel in ACS? www.theheart.org. November 5, 2007

 

Подготовлено Н.А.Грацианским