Ингибитор протеина, переносящего эфиры холестерина, торцетрапиб, и нецелевая токсичность

[токсичность, не связанная с действием лекарства на объект, для влияния на который оно предназначалось].

Объединенный анализ испытаний RADIANCE (Оценка влияния нового ингибитора ППЭХ на атеросклеротическое заболевание с помощью анализа изображения)

Перевод резюме публикации.

См. также [1], [2], [3], [4].

«Предпосылки.
Ингибитор протеина, переносящего эфиры холестерина, торцетрапиб увеличил частоту сердечнососудистых событий, несмотря на достоверное увеличение холестерина липопротеинов высокой плотности. Мы исследовали потенциальные механизмы, ответственные за такой неблагоприятный результат, используя данные испытаний RADIANCE (Rating Atherosclerotic Disease Change by Imaging With a New CETP Inhibitor - Оценка изменений атеросклеротического заболевания новым ингибитором ППЭХ с помощью анализа изображения), в которых оценивалось влияние торцетрапиба на толщину интимы-медии сонных артерий.

Методы и результаты
Были объединены данные RADIANCE 1 и 2, в которых измерена толщина интимы медии сонных артерий (сТИМ) у 904 человек с семейной гиперхолестеринемией и у 752 человек со смешанной дислипидемией. Эти люди были рандомизированы к аторвастатину или к комбинации торцетрапиба с аторвастатином. Среднее прогрессирование сТИМ было увеличено у людей, получавших торцетрапиб плюс аторвастатин в сравнении с пациентами, получавшими один аторвастатин (соответственно 0.0076±0.0011 и 0.0025±0.0011 мм/год; P=0.0014). У пациентов, леченных торцетрапибом в сочетании с аторвастатином, были более высокими пострандомизационное систолическое артериальное давление и уровни натрия и бикарбоната в плазме крови. Это сочеталось с более низким уровнем калия. Снижение уровня калия ассоциировалось с повышением артериального давления. Отмечено, что использование ингибиторов системы ренин-ангиотензин-альдостерон сопровождалось тенденцией к более выраженному повышению артериального давления.

У пациентов, получавших торцетрапиб плюс аторвастатин с наибольшим снижением холестерина липопротеинов низкой плотности прогрессирование сТИМ было наименее выраженным, тогда как у пациентов с наибольшим повышением систолического артериального давления прогрессирование сТИМ было набольшим. Повышение холестерина липопротеинов высокой плотности не ассоциировалось [не коррелировало] с выраженностью изменений сТИМ.

Выводы.
Этот анализ подтверждает, что нецелевая, опосредованная минералкортикоидами, токсичность у пациентов, получавших торцетрапиб, может быть фактором, способствующим неблагоприятному исходу. Отсутствие обратной зависимости между изменениями холестерина липопротеинов высокой плотности и прогрессированием сТИМ предполагает, что вызванное торцетрапибом повышение холестерина липопротеинов высокой плотности не опосредует атеропротекции (защиты от атеросклероза). Для разрешения этой проблемы требуются будущие исследования ингибиторов протеина, переносящего эфиры холестерина, не имеющих нецелевой токсичности»

Молекула или механизм.
(Дополнение из публикации)
Несмотря на выраженное повышение ХС ЛВП, и вне связи с этим повышением, применение торцетрапиба ассоциировалось с неблагоприятными изменениями артериальной стенки. Хотя нельзя исключить, что механизм ингибирования ППЭХ и его влияние на ЛВП неблагоприятны сами по себе, вызванные торцетрапибом изменения электролитов и их ассоциация с повышением артериального давления предполагают, что торцетрапиб как молекула вызывает нецелевой (не связанный с целевым действием, т.е. ингибированием ППЭХ) избыток минералкортикоидов. В свою очередь, ассоциация повышения артериального давления с изменениями сТИМ предполагает, что неблагоприятные изменения интимы могут быть результатом этого нецелевого эффекта.

Другие ингибиторы ППЭХ, в настоящее время находящиеся на стадии клинического развития (изучения) – анацетрапиб, дальцетрапиб – не повышают артериальное давление. Определение того, окажется ли использование этих агентов клинически полезным следует ожидать результатов проводимого в настоящее время ряда испытаний III фазы. До этого финальный окончательный вердикт об ингибировании ППЭХ все еще не вынесен.

Источник.

    Vergeer M., Bots M.L., van Leuven S.I., Basart D.C., Sijbrands E.J., Evans G.W., Grobbee D.E., Visseren F.L., Stalenhoef A.F., Stroes E.S., Kastelein J.J.P. Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitor Torcetrapib and Off-Target Toxicity. A Pooled Analysis of the Rating Atherosclerotic Disease Change by Imaging With a New CETP Inhibitor (RADIANCE) Trials. Circulation. 2008;118:000-000.)
    http://circ.ahajournals.org/cgi/content/abstract/CIRCULATIONAHA.108.772665v1


Ингибирование протеина, переносящего эфиры холестерина, повышение холестерина липопротеинов высокой плотности и прогрессирование атеросклероза.

Оценка на основании данных ILLUSTRATE
(Investigation of Lipid Level Management Using Coronary Ultrasound to Assess Reduction of Atherosclerosis by CETP Inhibition and HDL Elevation
Использование коронарного ультразвука для оценки уменьшения атеросклероза ингибированием ППЭХ и повышением ЛВП)

Перевод резюме публикации.

«Предпосылки. Несмотря на благоприятное влияние на холестерин липопротеинов высокой плотности (ХСЛВП) и холестерин липопротеинов низкой плотности (ХСЛНП) торцетрапиб, ингибитор протеина переносящего эфиры холестерина, не замедлил прогрессирование атеросклероза и увеличил смертность. Мы изучили взаимоотношение между изменениями липидов и прогрессированием коронарного атеросклероза.

Методы и результаты. Внутрисосудистое ультразвуковое исследование было выполнено в исходном состоянии и в период дальнейшего наблюдения у 910 участников испытания, рандомизированных к торцетрапибу/аторвастатину или монотерапии аторвастатином. Мы изучили отношения между изменениями уровней липопротеинов и первичной ультразвуковой конечной точкой ультразвукового исследования – изменением процентного объемы атеромы. В сравнении с монотерапией аторвастатином торцетрапиб повысил ХСЛВП на 61%, снизил ХСЛНП на 20%, повысил натрий сыворотки (0.44±0.14 ммоль/л, р=0.02) и снизил калий (0.11±0.02 ммоль/л, р<0.0001) сыворотки крови. Несмотря на существенное увеличение ХС ЛВП не было обнаружено действия торцетрапиба на процентный объем атеромы (объем атеромы в процентах).

У пациентов, леченных торцетрапибом, наблюдалось обратное соотношение между изменениями ХС ЛВП и объемом атеромы в процентах (r= -0.17, р<0.001). У участников с регрессией было большим повышение ХС ЛВП (среднее±СО, 62.9±37.4% против 54.0±39.1%, р=0.002). По сравнению с самой нижней квартилью, леченные торцетрапибом пациенты в самой высокой квартили изменений ХСЛВП продемонстрировали наименьшее прогрессирование (-0.31±0.27 против 0.88±0.27%, р=0.001). В квартили с наиболее высоким ХСЛВП на лечении отмечена достоверная регрессия процентного объема атеромы (-0.69±0.27%, р=0.01). При мультивариантном анализе изменения уровней ХМ ЛВП независимо предсказывали влияние на прогрессирование атеросклероза (р=0.001).

Заключение. У большинства леченных торцетрапибом пациентов не отмечено регрессии коронарного атеросклероза. Регрессия была обнаружена при наиболее высоких уровнях ХСЛВП. Торцетрапиб повышал натрий сыворотки и снижал калий, что согласуется с альдостероноподобным действием, которое может объяснить отсутствие благоприятного эффекта во всей изучаемой когорте. Соответственно, другие ингибиторы протеина, переносящего эфиры холестерина, если у них отсутствует нецелевая токсичность, смогут успешно замедлить прогрессирование атеросклероза».

Источник

    Nicholls S.J., Tuzcu E.M., Brennan D.M., Tardif J.-C., Nissen S.E. Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibition, High-Density Lipoprotein Raising, and Progression of Coronary Atherosclerosis. Insights From ILLUSTRATE (Investigation of Lipid Level Management Using Coronary Ultrasound to Assess Reduction of Atherosclerosis by CETP Inhibition and HDL Elevation). Circulation 2008; 118:000-000.

    См. также [1], [2], [3], [4].

Подготовлено Н.А.Грацианским




Дата обновления:
07.12.2008