Сравнение реперфузионной терапии тенектеплазой и первичного чрескожного коронарного вмешательства у рано госпитализированных больных острым инфарктом миокарда с подъемами ST. Результаты исcледованияWEST.

 

Подготовил Трифонов И.Р.

 

До настоящего времени в среде кардиологов нет однозначного мнения об оптимальной реперфузионной стратегии при остром коронарном синдроме с подъемами сегмента ST. Возможность использовать фибринолитик догоспитально, относительная дешевизна фибринолитической терапии (ФЛТ) в сравнении с чрескожными коронарными вмешательствами (ЧКВ), короткий период от первого контакта с медицинским персоналом до начала такого лечения, делают ФЛТ весьма привлекательной, особенно в первые часы заболевания. Однако ФЛТ не всегда достигает своей цели и обеспечивает удовлетворительную реканализацию (степень кровотока 3 по шкале TIMI) ответственной за возникновение инфаркта миокарда – («инфаркт-связанной») - артерии лишь в 29 -54% случаев. ЧКВ обеспечивает такое восстановление кровотока в 90% случаев [1,2]. Именно с ФЛТ связано такое опасное, как правило фатальное, осложнение, как внутричерепное кровоизлияние (ВК). ФЛТ имеет ряд абсолютных противопоказаний (любое ВК в прошлом, структурные сосудистые аномалии или опухоли головного мозга, ишемическое нарушение мозгового кровообращения или травмы черепа в последние 3 месяца, активные кровотечения или коагулопатии, подозрение на расслаивающую аневризму аорты), и довольно много относительных противопоказаний [3]. В большинстве ситуаций, когда ФЛТ невозможна, ЧКВ может быть выполнено. Кроме того, способность фибринолитика лизировать тромб в коронарном сосуде сильно снижается с течением времени [4]. Результаты испытания PRAGUE 2 показали, что если в первые 3 часа эффективность ФЛТ сопоставима с эффективностью ЧКВ, то у больных с продолжительностью боли более 3 часов она существенно уступает эффективности ЧКВ. Смерть, повторный инфаркт миокарда, инсульт в последующие 30 дней отмечались у 15,2% леченых ФЛТ и у 8,4% подвергнутых ЧКВ (p<0,003) [5]. Согласно данным испытания CAPTIM догоспитальная ФЛТ у больных, рандомизированных в первые 6 часов после начала боли, по способности предотвращать смерти от всех причин в последующие 30 дней сопоставима с ЧКВ, выполненным после госпитализации [6]. Текущие рекомендации Американской Коллегии Кардиологов и Американской Ассоциации Сердца пока признают равноценность этих двух стратегий в течение первых 3 часа с начала развития симптомов [3]. Чтобы прояснить эффективность и безопасность ФЛТ и ЧКВ именно в ранние сроки заболевания было запланировано исследование WEST (Which Early ST-elevation myocardial infarction Therapy) [7].

Материалы и методы. Испытание WEST , выполнявшееся в 4-х городах Канады, было открытым и рандомизированным. В пределах 6 часов от начала симптомов включены 304 больных с ИМ с подъемами ST, превышавшими 4 мм, на ЭКГ. Все больные получали аспирин (100-325 мг), эноксапарин (1 мг на кг веса подкожно при рандомизации и далее с интервалом в 12 часов минимум 72 часа) и были рандомизированы в три группы: A (n=100) леченые тенектеплазой (ТНК) и другими обычными в практике способами; B (n=104) леченые ТНК с обязательным в последующие 24 часа ЧКВ (включая ангиопластику «спасения» (rescue) при безуспешной ФЛТ: то есть при гемодинамической нестабильности или при отсутствии снижения подъемов сегмента ST на ЭКГ≥ на 50% от исходного уровня через 90 минут лечения), С (n=100) леченые первичным ЧКВ и получившие кроме стандартного лечения 100 мг клопидогреля. Применение клопидогреля в группах А и В осуществлялось согласно действующим рекомендациям. Абциксимаб получали все больные в группе С в связи с ЧКВ, а так же все больные других групп, подвергнутые спасительной ангиопластике, но не ранее чем через 3 часа после начала ФЛТ.

При оценке эффективности в течение 30 дней в качестве первичной конечной точки учитывалась сумма случаев смерти от всех причин, повторных ИМ, рефрактерной ишемии, появления признаков недостаточности кровообращения, случаи кардиогенного шока и “больших” желудочковых аритмий. Перечисленные компоненты изучались так же изолировано. Вторичными конечными точками были: снижение сегмента ST до изолинии через 90 и 180 минут после начала лечение (оценивали методом Шрëдера [8]), и размеры инфаркта миокарда оцененные с помощью QRS-индекса Сильвестра и пикового значения креатинфосфокиназы [9]. Лабораторная часть исследования включала измерение сывороточного NT-фрагмента пронатрийуретического пептида. Ангиографическое исследование проводилось всем больным групп С и В, и отдельным – в группе А.

При оценке безопасности учитывались случаи внутричерепных кровоизлияний (ВЧК), инвалидизирующих инсультов и больших системных кровотечений.

При статистическом анализе авторы использовали метод “по намерению лечить”. При оценке данных использовался x2-тест, точный тест Фишера и ряд других методов непараметрической статистики. При анализе времени наступления событий использовался анализ кривых Каплана-Майера. При анализе выживаемости за 30-дней использовалась однофакторная регрессия Кокса с 90% доверительным интервалом.

Результаты.

При сравнении трех групп по основным характеристикам истории заболевания, данных обследования и сопутствующего лечения единственным значимым отличием было большее число случаев артериальной гипертензии в прошлом в группе В в сравнении с двумя другими группами (p=0,006). Медианы времени с момента начала симптомов до начала ФЛТ составили 113 и 130 минут в группах А и В (различие недостоверно). Время с момента начала симптомов и начала ЧКВ составило 425 минут в группе В и 176 минут в группе С (различие обусловлено протоколом). Следует отметить, что около трети включенных (31 из 100) в группу А за время наблюдения был подвергнут ЧКВ: в 25 случаях это было «ЧКВ спасения», в 6 – ЧКВ по другим показаниям. В большинстве случаев (97%) во время ЧКВ во всех группах выполнялась имплантация стента(ов). Важно, что по результатам ангиографии, выполненной перед ЧКВ в первые сутки заболевания, у больных группы В только в 30%-х случаев была выявлен кровоток, достигающий по шкале TIMI 2-3 степени.

Аанализ эффективности показал, что частота возникновения первичной конечной точки в группах А, В и С была близкой: соответственно 25.0, 24.6 и 22,4%. Из 6 умерших За 30 дней умерли 6 человек – 4 в группе А (ФЛТ), и по одному в группах В (ФЛТ и ЧКВ в течение суток) и С (первичное ЧКВ). Число умерших не позволило провести статистический анализ смертности. Однако, при анализе отдельных компонентов первичной конечной точки выявлено, что у больных в группе С (первичное ЧКВ) в сравнении с группой А (ФЛТ) в последующие 30 дней реже возникало такое событие как смерть или повторный ИМ (относительный риск – 0.29; 90%-й доверительный интервал - 0.11-1.74; p=0.021) [Рис.1].

При сравнении результатов у больных, включенных до 2-х часов после начала симптомов, и включенных позже, оказалось, что число первичных конечных точек у таких больных группы А достоверно не различалось. В группе С частота первичных конечных точек была вдвое большей у рандомизированных после 2-х часов от начала боли (соответственно 16.4% и 34.4%; p=0.0052). Это единственный факт, указывающий на возможные преимущества ФЛТ перед ЧКВ в очень ранние сроки заболевания.

Безопасность. При использовании трех лечебных тактик число геморрагических осложнений было столь низким (1-2 в группе), что результат не поддавался никакой статистической обработке.

Дополнительно было показано, что быстрое снижение ST несколько чаще отмечалось в группе С, а максимальные пики общей КФК были следующими: 1199(548–2351), 1590 (771–2624), и 1833 (852–3649) для групп A, B, и C, соответственно (p=0.0045).

При серийном определении сывороточного NT-пронатрийуретического пептида отмечалось его достоверное повышение через 72 часа после начала боли по отношению к уровню при поступлении с постепенным снижением к 30-му дню наблюдения. В целом уровень этого вещества был достоверно выше в группе С, чем в группе А, на всех этапах определения (72-96 часов с начала боли – p=0.003; 30-й день наблюдения – p=0,0007).

Заключение. Результаты этого небольшого исследования хорошо иллюстрируют проблему выбора лечебной реперфузионной тактики[1]. C одной стороны получено еще одно свидетельство превосходства ЧКВ над ФЛТ , что совпадает с результатами многих небольших исследований и данными недавно опубликованного крупного объединяющего статистического анализа Е.Boersma et al [4]. C другой стороны анализ подгруппы очень рано рандомизированных (в первые 2 часа) указывает на возможные преимущества ФЛТ в эти сроки. Однако, даже результаты более крупного исследования CAPTIM, в котором эффективности ранней догоспитальной ФЛТ и ЧКВ были сопоставимыми, многими экспертами признаются неубедительными, так как состояние более трети больных в группе ФЛТ потребовало в дальнейшем ЧКВ [6]. С другой стороны неожиданно высокая внутрибольничная смертность среди больных, подвергнутых ЧКВ после догоспитальной ФЛТ (facilitated – т.е. «усиленному» или вспомогательному ЧКВ), в сравнении со смертностью леченных догоспитально только ФЛТ, выявленная в ходе исследования ASSENT-IV [10], характеризуют «усиленное ЧКВ для всех» как сомнительную тактику.

Видимо, до завершения продолжающихся крупных исследований «вспомогательного» (facilitated) ЧКВ, следует придерживаться избирательной тактики лечения – использовать догоспитальную ФЛТ, если быстрая доставка больного для первичного ЧКВ невозможна, а в дальнейшем выполнять ЧКВ «спасения» гемодинамически нестабильным больным и больным без признаков успешной реперфузии миокарда.

 

Литература:

1.Grines CL. Should thrombolysis or primary angioplasty be the treatment of choice for acute myocardial infarction? Primary angioplasty – the strategy of choice. N Engl J Med 1996; 335: 1313–1316.

2. Simes R.J., Topol E.J., Holmes D.R.Jr, et al. Link between the angiographic substudy and mortality outcomes in a large randomized trial of myocardial reperfusion. Importance of early and complete infarct artery reperfusion. GUSTO-I Investigators. Circulation 1995; 91: 1923–1928.

3. Antman E.M., Anbe D.T., Armstrong P.W., et al. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction. www.americanheart.org.

4. Boersma E. and The Primary Coronary Angioplasty vs. Thrombolysis (PCAT)-2 Trialists’ Collaborative Group. Does time matter? A pooled analysis of randomized clinical trials comparing primary percutaneous coronary intervention and in-hospital fibrinolysis in acute myocardial infarction patients. Eur Heart J 2006. 27, 779–788.

5. Widimsky P., Budesinsky T., Vorac D, et al. Long distance transport for primary angioplasty vs. immediate thrombolysis in acute myocardial infarction. Final results of the randomized national multicentre trial—PRAGUE-2. Eur Heart J 2003; 24: 94–104.

6. Ross A.M., Coyne K.S, Reiner J.S., et al. A randomized trial comparing primary angioplasty with a strategy of shortacting thrombolysis and immediate planned rescue angioplasty in acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 1954–1962.

7. Armstrong P.W. and WEST Steering Committee. A comparison of pharmacologic therapy with/without timely coronary intervention vs. Primary percutaneous intervention early after ST-elevation myocardial infarction: the WEST (Which Early ST-elevation myocardial infarction Therapy) study. Eur Heart J 2006; published online June 6, 2006 (doi:10.1093/eurheartj/ehl088).

8. Schroder R., Wegscheider K., Schroder K., et al. Extent of early ST segment elevation resolution: a strong predictor of outcome in patients with acute myocardial infarction and a sensitive measure to compare thrombolytic regimens. A substudy of the International Joint Efficacy Comparison of Thrombolytics (INJECT) trial.J Am Coll Cardiol 1995; 26: 1657–1664.

9. Anderson W.D., Wagner N.B., Lee K.L., White R.D.. Evaluation of a QRS scoring system for estimating myocardial infarct size. VI: identification of screening criteria for non-acute myocardial infarcts. Am J Cardiol 1988; 61:7 29–733.

10. ASSENT-IV Investigators. The assesment of the safety and efficacy of a new treatment strategy for acute myocardial infarction. Presented at the annual scientific sessions of the ESC, Stockholm, 2005.

Рисунок 1. Кривые Каплана-Майера, иллюстрирующие изменение за 30 дней наблюдения доли умерших в трех исследуемых группах: (A)- фибринолитическая терапия (n=100), (B)- фибринолитическая терапия с обязательным чрескожным вмешательством на коронарных сосудах в течение суток после рандомизации(n=104), (C)- первичное чрескожное вмешательство(n=100). Различие между групп А и С  - достостоверно (p=0,02). .