Новости

Новое в создании антитромботических препаратов

Подготовлено Е.В. Покровской по материалам XIX конгресса международного общества по тромбозам и гемостазу. Опубликовано в журнале «Кардиология» №3 за 2004г.

Вступление

В июле 2003 года в Бирмингеме (Великобритания) был проведен XIX конгресс международного общества по тромбозам и гемостазу. В рамках конгресса активно обсуждались появившиеся в последнее время новые антитромботические препараты. H. Buller (Нидерланды) выделил три категории новых антитромботических средств. К первой категории докладчик отнес вещества, действующие на этапе запуска каскада коагуляции – препараты, взаимодействующие с комплексом тканевого фактора/фактора VIIa или его компонентами. Здесь были названы препараты ингибитор пути тканевого фактора (tissue factor pathway inhibitor, TFPI), и рекомбинантный антикоагулянтный белок нематод с2, (recombinant nematode anticoadulant protein c 2, rNAPc2). Ко второй категории были отнесены вещества, действующие на более поздних этапах свертывания крови, а именно ингибиторы факторов IX, X, XI или их кофакторов. Из данной категории докладчик отметил препараты, действующие на активированный фактор Х – пентасахариды фондапаринукс и идрапаринукс, ингибирующие Х фактор при посредстве антитромбина III, а также DX9065a, прямой ингибитор Х фактора. В последнюю категорию были включены ингибиторы тромбина, к которым относится ксимелагатран. В настоящее время активно внедряются в клиническую практику ксимелагатран, пентасахариды фондапаринукс и идрапаринукс. Им на конгрессе было уделено основное внимание.

Ксимелагатран

Механизмом действия ксимелагатрана является прямое ингибирование тромбина. Ксимелагатран - пероральное пролекарство, имеющее активный метаболит мелагатран.

На конгрессе был отмечен ряд преимуществ ксимелагатрана: прямое ингибирование тромбина, что позволяет препарату инактивировать как свободный, так и связанный с фибрином тромбин; предсказуемый антикоагулянтный ответ, отсутствие известных пищевых или лекарственных взаимодействий, что освобождает больного и врача от необходимости частого контроля за уровнем антикоагуляции и от частого изменения дозы; быстрое начало действия, которое исключает необходимость в сопутствующем парентеральном введении антикоагулянтов в начале лечения; широкий терапевтический индекс, обеспечивающий определенную безопасность лечения в отношении кровотечений.

Подробную фармакологическую характеристику ксимелагатрана привел в своем докладе J Ansel из США. В частности, он отметил, что препарат быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, обладает биодоступностью 20%, пик концентрации ксимелагатрана в крови определяется через 30 минут и мелагатрана через 2 часа. Связывание с белками плазмы составляет 15%. Период полужизни равен трем часам у добровольцев и 4-6 часам у пожилых людей. Препарат выводится почками, не метаболизируется системой цитохрома Р450. Основной областью внедрения ксимелагартрана является лечение и профилактика тромбоэмболий. Традиционными препаратами для лечения и профилкатики венозных тромбоэмболий (ВТЭ) сечас являются низкомолекулярные гепарины (НМГ), нефракционированный гепарин (НФГ) и антагонисты витамина К. Активное лечение гепарином длится около 5 дней и до достижения уровня международного нормализованного отношения (МНО) от 2 до 3 на фоне приема антагонистов витамина К. Далее больной получает антагонисты витамина К под контролем МНО не менее 3 месяцев. На конгрессе было отмечено, что существенным недостатком подобного лечения является необходимость в частом контроле за уровнем антикоагуляции. Кроме того, остается открытым вопрос, давать ли антагонисты витамина К 3, 6, 12 месяцев или пожизненно после перенесенных венозных тромбоэмболий. Есть основания полагать, что новый антикоагулянт ксимелагатран упростит лечение и профилактику у больных с ВТЭ. Попытка продлить профилактику рецидива тромбозов ксимелагатраном у больных после ВТЭ была предпринята в исследовании THRIVE III.

В двойное слепое исследование THRIVE III рандомизировали больных после 6 месяцев стандартного общепринятого лечения по поводу ВТЭ. В течение 18 месяцев после рандомизации больные получали либо ксимелагатран в дозе 24 мг 2 раза в сутки (n=612), либо плацебо (n=611). В качестве неблагоприятных событий учитывались повторное развитие тромбоза глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболии легочных артерий (ТЭЛА). Применение ксимелагатрана сопровождалось достоверно меньшей частотой рецидивов ВТЭ, чем применение плацебо. Среди получавших лечение ксимелагатраном, неблагоприятные события были отмечены у 2.8%, тогда как в группе плацебо – у 12.6% больных (р<0.001). Абсолютное снижение риска составило 9.8%, отношение шансов 0.16, 95% доверительный интервал 0.09-0.3). Частота развития серьезных кровотечений составила 0.8% и 1.0% в группах ксимелагатрана и плацебо, соответственно. Любые кровотечения (серьезные и малые) были отмечены у23.9% больных в группе ксимелагатрана и у 21% больных в группе плацебо (р=0.17, отношение шансов -1.19, 95% доверительный интервал 0.93;1.53). Из других побочных явлений у больных, получавших ксимелагатран, было зафиксировано повышение АЛТ выше 3 норм у 6.4% больных, среди получавших плацебо у 1.2% больных. Наибольшая частота повышения АЛТ была зафиксирована на 3 и 4 месяцы от начала лечения, далее количество таких больных в группе лечения ксимелагатраном становится сопоставимым с группой плацебо. В заключении H. Eriksson (Швеция), доложивший на конгрессе результаты THRIVE III, подчеркнул, что ксимелагатран достоверно снижает частоту повторных ВТЭ, не отличается существенно от плацебо по частоте кровотечений, имеет благоприятный профиль эффективности/безопасности.

В двойном слепом исследовании THRIVE Treatment (n=2491) у больных с ТГВ с или без ТЭЛА сравнили лечение ксимелагатраном и традиционное лечение эноксапарином и варфарином. Больных в пределах 14 дней от начала симптомов заболевания после подтверждения диагноза рандомизировали к лечению ксимелагатранаом в дозе 36 мг 2 раза в сутки (n=1241) или лечению эноксапарином в дозе 1 мг/кг веса тела п/к 2 раза в сутки и варфарином под контролем МНО (n=1250). Лечение ксимелагатраном или варфарином продолжалось 6 месяцев после рандомизации. Демографические характеристики больных в обеих группах были сопоставимы, средний возраст составил 57+16 лет, 53% больных были мужчинами. Частота рецидивов ВТЭ в двух группах больных была почти одинакова (2.1 % и 2.0% для групп ксимелагатрана и традиционного лечения, соответственно). Частота серьезных кровотечений составила 2.2% в группе эноксапарина и варфарина и 1.3% в группе ксимелагатрана (p=ns), суммарно серьезные и малые кровотечения были отмечены у 7.5% и 6.1% больных, получавших традиционное лечение и ксимелагатран, соответственно (р=ns). Смертность от любых причин также достоверно не различалась в двух группах (3.4% и 2.3% для групп эноксапарина с варфарином и ксимелагатрана, соответственно). Повышение АЛТ выше трех норм у больных, получавших ксимелагатран, встречалось почти в 5 раз чаще (2% и 9.8%). Однако число смертей от заболеваний печени было одинаковым в обеих группах (n=3 в обеих группах). Из них в группе эноксапарина и варфарина один больной умер от карциномы печени, второй от лимфомы печени и третий – от гепатита С на фоне ВИЧ инфекции. В группе ксимелагатрана один больной умер от гепатита В, второй от карциномы печени и третий – от гепатобилиарного синдрома. По результатам исследования H. Eriksson заключил, что для предотвращения рецидивов ВТЭ за 6 месяцев фиксированная доза ксимелагатрана, принимаемая внутрь, у больных с ТГВ с или без ТЭЛА, не менее эффективна, чем традиционное лечение эноксапарином и варфарином в, существенно не отличается по частоте кровотечений или смертности, несколько чаще сопровождается повышением АЛТ. Клиническое значение последнего феномена предстоит установить.

Появление нового перорального антикоагулянта, не требующего контроля, позволяет также значительно упростить профилактику тромбоэмболий у больных мерцательной аритмией. В открытом сравнительном исследовании SPORTIF III (stroke prophylaxis using an oral thrombin inhibitor in atrial fibrillation) оценили эффективность и безопасность применения с этой целью ксимелагатрана. В исследование были включены 3407 больных неклапанной пароксизмальной и постоянной мерцательной аритмией и по крайней мере одним фактором риска инсульта. Больных рандомизировали к приему ксимелагатрана в дозе 36 мг 2 раза в сутки или врфарина под контролем уровня МНО. Неблагоприятными конечными точками считались любой инсульт (ишемический или геморрагический) и/или системные эмболии. Из факторов риска эмболий в исследуемой популяции возраст старше 75 лет был приблизительно у 30% больных, фракцию выброса менее 40% или симптомы застойной сердечной недостаточности имели около 40% больных, гиертонией срадали около 70% больных, тромбоэмболии в прошлом перенесли приблизительно 70% больных. Различий меджу двумя группами больных по исходным клиническим характеристикам выявлено не было. Подавляющее большинство больных в группе варфарина (81%) имели МНО от 1.8 до 3.2. Однако у 10% больных МНО превышало 3.2.

Применение ксимелагатрана в SPOPRTIF III сопровождалось недостоверным снижением частоты системных тромбоэмболий и инсультов (1.6% в год в сравнении с 2.3% в год в группе варфарина, р=0.1, относительное снижение риска 29%). Частота внутричерепных кровотечений существенно не различалась в двух группах – 0.2% и 0.5% в год у принимавших ксимелагатран и варфарин, соответственно (p=ns). Всего серьезных кровотечений было 1.3% и 1.8% в год, в группах ксимелегетрана и варфарина (р=ns). Любых кровотечений (серьезных и малых) оказалось достоверно меньше в группе ксимелагатрана (25.5% в год в сравнении с 29.5% в год в группе варфарина, р=0.007). Общая смертность не различалась в двух группах больных. Повышение АЛТ достоверно чаще было отмечено у больных, принимавших ксимелагатран (6.3% в год в сравнении с 0.8% в год в группе варфарина, р<0.001). Суммарно инсультов, системных тромбоэмболий, серьезных кровотечений и смертей было меньше в группе ксимелагатрана (4.6% в год), чем в группе варфарина (6.1% в год, р=0.022, относительное снижение риска 25%). Заключая изложение результатов SPORTIF III, Y. H. Lip (Великобритания) отметил, что ксимелегетран оказался сопоставим по эффективности с варфарином в профилактике тромбоэмболий у больных мерцательной аритмией. Лечение ксимелагатраном сопровождается меньшей частотой кровотечений, но у небольшого числа больных развивается повышение АЛТ на фоне его применения.

Сходные критерии включения и схему проведения имеет исследование SPORTIF V (n=3913), отличие которого от SPORTIF III заключается в двойном слепом дизайне. Результаты SPORTIF V будут доложены осенью 2003 года на очередном конгрессе Американской Ассоциации Сердца.

Фондапаринукс

Из парентеральных антикоагулянтов наибольшее внимание на конгрессе было уделено фондапаринуксу. Н. Buller (Нидерланды) привел в своем докладе краткую фармакологическую характеристику препарата. Механизм действия фондапаринукса и более мощного препарата той же группы идрапаринукса – специфическое ингибирование фактора Ха при посредстве антитромбина III. Фондапаринукс и идрапаринукс обладают 100% биодоступностью при п/к введении, не метаболизируются и выводятся в основном с мочой, имеют линейный дозозависимый фармакокинетический профиль. Пик концентрации в крови достигается через 1-3 часа. Период полужизни фондапаринукса составляет 13.5 часов. Не отмечено значительного связывания препаратов с другими белками крови или эндотелия. Фондапаринукс вводится 1 раз в день, идрапаринукс – один раз в неделю.

Сравнительная эффективность и безопасность фондапаринукса в лечении больных с ВТЭ была оценена в исследованиях группы MATISSE. MATISSE PE - многоцентровое (235 центров) рандомизированное открытое исследование, в котором сравнили эффективность и безопасность лечения фондопаринуксом и НФГ у 2213 больных с острой ТЭЛА, подтвержденной при сканировании легких. К лечению фондапаринуксом подкожно в фиксированной дозе 7.5 мг однократно в день было рандомизировано 1103 больных. Больным с массой тела менее 50 кг препарат вводили в дозе 5.0 мг, больным с весом тела более 100 кг – в дозе 10 мг. Инфузия НФГ осуществлялась под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ; целью было достигнуть значения АЧТВ в 1.5 – 2 раза выше нормы). Оба препарата вводили по крайней мере 5 дней или до тех пор, пока на фоне приема антагониста витамина К МНО не достигало значения в пределах от 2 до 3. Прием варфарина продолжался 3 месяца, после чего оценивали эффективность и безопасность препаратов. Первичной конечной точкой исследования была сумма рецидивов фатальной или не фатальной ТЭЛА нового или рецидива ТГВ с клиническими проявлениями. Безопасность лечения оценивали по частоте серьезных кровотечений и смертельных исходов от неизвестных причин. Все исходы оценивались независимым комитетом.

Больные обеих групп были сопоставимы по тяжести заболевания: ТГВ был у 38.5% и 36.8% больных групп фондапаринукса и НФГ. В отделение интенсивной терапии было госпитализировано 26.4% и 27.7%, соответственно. Средняя длительность начального лечения была почти одинаковой в двух группах – 6.5 дней и 6.9 дней для фондапаринукса и НФГ. К концу введения сравниваемых препаратов одинаковое число больных достигли МНО более 2: 95% в группе фондапаринукса и 94% в группе НФГ. В группе НФГ в первый день целевого АЧТВ удалось достигнуть у 87% больных, на второй день – у 93% больных. У 7% больных в первый день и у 5% больных во второй день лечения АЧТВ было меньше целевого.

Число неблагоприятных исходов было сопоставимо в обеих группах. Фатальных случаев ТЭЛА среди больных, леченных фондапаринуксом, было 16 (1.5%), среди больных, леченных НФГ – 15 (1.4%). Не фатальных случаев развития ТЭЛА в группе фондапаринукса было 26 (2.4%), в группе НФГ – 41 (3.6%). Любые повторные симптомные тромбоэмболии были отмечены в группе фондапаринукса у 42 больных (3.8%), в группе НФГ – у 56 больных (5.0%), абсолютная разница составила 1.2% в пользу фондапаринукса (95% доверительный интервал -3.0 до 0.5%), что соответствует относительное снижение риска 25%. Частота серьезных кровотечений в период лечения составила 1.3% в группе фондапаринукса и 1.1% в группе НФГ. Смертность от неизвестных причин за 3 месяца была сопоставима. Существенно, что 15% больных получали фондапаринукс амбулаторно. Тромбоцитопении встречались у 0.9% и 1.2% больных в группах фондапаринукса и НФГ. При анализе в подгруппах оказалось, что у больных с активным раковым заболеванием рецидивы ВТЭ при лечении фондапаринуксом были отмечены в 2 раза реже, чем на фоне инфузии НФГ - в 8.9% и 17.2% случаев, соответственно, в группе НФГ. Серьезных кровотечений у больных с онкологическими процессами также было меньше - 1.8% в сравнении с 2.4% в группе НФГ. У больных без активного ракового заболевания частота рецидивов ВТЭ была сопоставима (3.2% и 3.5% в группах фондапаринукса и НФГ). Частота кровотечений у данной подгруппы больных также существенно не различалась и составила 1.2% и 0.9%, соответственно. Комментируя результаты данного анализа по подгруппам, H. Buller сказал, что можно высказать предположение о предпочтительности фондапаринукса перед НФГ у больных с активным раковым заболеванием, которые относятся к группе высокого риска. Однократное подкожное введение фондапаринукса у больных с ТЭЛА оказалось по крайней мере также эффективно и равно безопасно, как хорошо подобранное по уровню АЧТВ лечение НФГ. Докладчик отметил, что лечение больных с ТЭЛА станет проще с введением в практику однократных (1 раз в день) подкожных инъекций фондапаринукса, не требующего активного контроля.

В многоцентровом двойном слепом исследовании MATISSE DVT сравнили эффективность и безопасность фондапаринукса и эноксапарина у больных с ТГВ, сопровождающимся клиническими проявлениями. В исследование были включены 2205 больных с ТГВ, подтвержденным при билатеральном ультразвуковом исследовании. Больных рандомизировали к однократной подкожной инъекции фондапаринукса (n=1098) в дозе 7.5 мг (5.0 мг у больных весом менее 50 кг и 10 мг - весом более 100 кг) или к инъекции эноксапарина (n=1107) 2 раза в сутки из расчета 1 мг/кг веса тела. Лечение продолжалось как минимум 5 дней или до тех пор, пока МНО на фоне приема варфарина в обеих группах не достигало значения от 2 до 3. Далее больные обеих групп получали варфарин. Через 3 месяца оценивали частоту рецидивов ВТЭ. ВТЭ считались повторные симптомные ТГВ, смертельные и не смертельные случаи ТЭЛА. О безопасности лечения судили по числу развившихся кровотечений и смертей от неизвестных причин. Существенных различий в эффективности и безопасности фондапаринукса и эноксапарина выявлено не было. Повторные ВТЭ были зафиксированы у 43 больных (3.9%), леченных фондапаринуксом, и у 45 (4.1%) больных, леченных эноксапарином (абсолютная разница 0.15% в пользу фондапаринукса; 95% доверительный интервал: -1.8 до 1.5%). Смертельных случаев ТЭЛА было по 5 (0.5%) в каждой группе. Не смертельные ТЭЛА и ТГВ развились у 38 (3.5%) и 40 (3.6%) больных в группах фондапаринукса и эноксапарина, соответственно. Серьезные кровотечения в течение начального периода лечения были отмечены у 1.1 и 1.2% больных, а клинически значимых небольших кровотечений было 2.6% и 3.0% в группах фондапаринукса и эноксапарина, соответственно. Смертность за 3 месяца была одинаковой в обеих группах. Треть больных в исследовании лечилась амбулаторно. Частота тромбоцитопений была одинакова в обеих группах – по 7 случаев (0.6%). По результатам исследования H. Buller сделал вывод, что для лечения больных с симптомным ТГВ однократное введение фондапаринукса в фиксированной дозе по крайней мере также эффективно и безопасно, как двукратное введение эноксапарина в дозе, рассчитанной по весу тела. Новый подход, как отметил докладчик, упростит лечение больных с ТГВ, так как не потребует подбора дозы препарата по весу тела больного и уменьшит кратность введения препарата.

Идрапаринукс

Другой, более мощный парентеральный ингибитор Ха фактора, идрапаринукс, имеет большой период полувыведения, что позволяет вводить препарат один раз в неделю. Данная особенность делает препарат перспективным в клинической практике, так как позволяет значительно упростить лечение больных. Результаты рандомизированного открытого исследования PERSIST, в котором сравнили идрапаринукс и варфарин в профилактике рецидивов венозных тромбоэмболий у больных с острым симптомным ТГВ, на конгрессе доложил H. Buller (Нидерланды). Больных в течение 5-7 дней лечили эноксапарином, далее рандомизировали на 5 групп: варфарина (n=132) и идрапаринукса в дозах 2.5 (n=131), 5 (n=135), 7.5 (n=130) и 10 мг (n=131). Идрапаринукс вводили подкожно один раз в неделю. В группе варфарина введение эноксапарина прекращалось после того, как удавалось достигнуть значения МНО в пределах от 2 до 3. Применение идрапаринукса и варфарина продолжалось 12 недель. Основными критериями оценки безопасности были частота серьезных кровотечений, клинически значимых небольших кровотечений. Основными критериями оценки эффективности были частота подтвержденных рецидивов ВТЭ, смертей от ТЭЛА или от неизвестных причин. Результаты исследования приведены в таблице.
  Идрапаринукс Варфарин
Доза/n 2.5 мг n=131 5 мг n=135 7.5 мг n=130 10 мг n=131 n=132
Серьезные кровотечения, n (%) 0 (0) р=0.32 4 (3) р=0.16 2 (1.5) р=0.56 9 (6.9) р=0.01 1 (0.8)
Серьезные и клинически значимые малые кровотечения, n (%) 3 (2) р=0.03 16 (12) р=0.34 18 (14) р=0.16 20 (15) р=0.08 11 (8)
Симптомные ВТЭ, % 0 1.5 0 2.5 1.6

p - оценивает значимость отличий различных доз индрапаринукса от группы варфарина

Видно, что в сравнении с больными, леченными варфарином, серьезных кровотечений было достоверно больше у больных, леченных наибольшей дозой идрапаринукса. Суммарно всех кровотечений было достоверно меньше у больных, получавших идрапаринукс в дозе 2.5 мг в сравнении с больными, получавшими варфарин. Частота рецидивов ВТЭ была сопоставима во всех группах. Buller отметил, что в исследовании была выявлена явная зависимость между частотой кровотечений и дозой идрапаринукса, и отсутствие зависимости между частотой рецидивов ВТЭ и вводимой дозой идрапаринукса. Докладчик подчеркнул, что подкожное введение идрапаринукса один раз в неделю в дозе 2.5 мг также эффективно, как лечение варфарином в профилактике рецидивов ВТЭ и имеет потенциал к увеличению безопасности. Идрапаринукс в дозе 2.5 мг можно вводить независимо от возраста, веса тела, но необходимо снижать дозу у больных с выраженными нарушениями функции почек.

H. Buller в своем докладе также упомянул существующую в настоящее время программу Van Gogh, в которую вошли несколько исследований. В этой программе сравнивается эффективность и безопасность лечения идрапаринуксом в виде подкожных инъекций в дозе 2.5 мг один раз в неделю и лечения варфарином больных с ТЭЛА (n=2200) и у больных с ТГВ (n=2200). Также параллельно сравнивается длительность лечения в 12 и 26 недель. К этой же группе относится плацебо контролируемое исследование идрапаринукса в профилактике рецидивов ВТЭ у больных с ТЭЛА или ТГВ после 6 месяцев традиционного лечения, в которое планируется включить 1200 больных.

Рекомбинантный фактор VIIa – препарат, нейтрализующий эффект идрапаринукса

Учитывая очень большую длительность действия идрапаринукса, весьма вероятно, что в некоторых случаях возникнет необходимость быстро прекратить антикоагулянтный эффект препарата (например, в случае развития кровотечения или появления необходимости в срочной операции). На конгрессе было доложено исследование, в котором оценили эффективность рекомбинантного фактора VIIa (rFVIIa, NovoSeven) как агента, прекращающего антикоагулянтное действие идрапаринукса (N. Bijsterveld, Нидерланды). Выбор именно рекомбинантного фактора VIIa докладчик объяснил его способностью нейтрализовать антикоагулянтный эффект фондапаринукса, варфарина, безопасностью для здоровых добровольцев, способностью уменьшать периоперационные кровопотери. В двойное слепое исследование включили 12 добровольцев, которым ввели подкожно 7.5 мг идрапаринукса. Далее добровольцы были рандомизированы на две группы. В первой группе (группа А, n=6) через 3 часа после инъекции идрапаринукса внутривенно ввели rFVIIa, а через 7 дней – плацебо. Добровольцам второй группы (группы Б, n=6) через 3 часа после инъекции идрапаринукса ввели плацебо, а через 7 дней – внутривенно rFVIIa. Исследуемый препарат вводили в виде однократного болюса 90 мкг/кг. Гемостатический препарат вводили в указанные сроки, чтобы оценить эффект на фоне высокого и минимального уровня идрапаринукса в плазме крови. Результаты исследования показали, что rFVIIa быстро нормализует удлиненные идрапаринуксом АЧТВ и время образования тромбина, значительно повышает уровень фрагмента протромбина 1+2, что указывает на повышение образования тромбина, нормализует тромбиновое время. Действие rFVIIa проявилось на фоне как высокой, так и минимальной концентрации идрапаринукса в плазме. Докладчик отметил, что ни один из оценивавшихся показателей коагуляции не вышел за пределы нормы после введения rFVIIa.

Применение варфарина в низкой дозе для длительной профилактики ВТЭ

Продлить медикаментозную профилактику рецидивов у больных с ВТЭ попытались в исследовании PREVENT с помощью варфарина, уменьшив интенсивность антикоагуляции. На конгрессе результаты исследования были доложены P. Ridker (США). Больных с идиопатическими ВТЭ после 3 месяцев традиционного лечения варфарином (МНО 2-3) рандомизировали к плацебо или варфарину в дозе, необходимой для поддержания МНО в пределах 1.5 –2. Эффективность лечения оценивали по частоте рецидивов тромбоэмболий, безопасность – по частоте серьезных кровотечений и общей смертности. Из-за явного преимущества варфарина исследование было остановлено после включения 508 больных. Максимальная длительность лечения составила 4.3 (в среднем 2.1) года. Из 253 больных, рандомизированных в группу плацебо, рецидивы тромбоэмболий были отмечены у 37 (7.3% в год). В группе варфарина рецидивы ВТЭ наблюдались значительно реже – у 14 из 255 больных (2.6% в год). Снижение риска составило 64% (отношение шансов 0.36, 95% доверительный интервал 0.20-0.67, р=0.0007). Частота серьезных кровотечений существенно не различалась в двух группах. Кровотечения были отмечены у 2 больных из группы плацебо и 3 больных, леченных варфарином (р=0.25). Умерли 8 больных из группы плацебо и 4 больных из группы варфарина, но разница оказалась статистически незначимой (р=0.27).Снижение риска суммарно рецидивов ВТЭ, серьезных кровотечений и смертей составило 48% (отношение шансов 0.52, 95% доверительный интервал 0.31-0.87, р=0.011). P. Ridker заключил, что длительная антикоагуляция низкой интенсивности с помощью варфарина – эффективный и безопасный способ предотвращения рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Другие новые средства

При поиске новых антритромботических средств был создан рекомбинантный человеческий растворимый тромбомодулин, получивший название ART-123. Функцией тромбомодулина как естественного антикоагулянта является активация протеина С, что ведет к инактивации фактора Vа и комплекса протромбиназы. В результате уменьшается образование тромбина. ART-123 успешно ингибировал тромбообразование на модели животных. На конгрессе S. Moll (США) доложил результаты исследования 1 фазы, в котором оценили фармакокинетику, фармакодинамику и безопасность ART-123. Препарат вводили 55 здоровым добровольцам в дозах от 0.02 мг/кг до 0.06 мг/кг веса тела внутривенно, и от 0.02 мг/кг до 0.45 мг/кг веса тела подкожно. При подкожном введении различных однократных доз биодоступность ART-123 составила 66-67% и период полужизни в плазме - 49.0-74.3 часов. До 50% препарата, введенного внутривенно, выводилось почками. После однократной подкожной инъекции ART-123 в дозах 0.30 мг/кг и 0.45 мг/кг веса тела была достигнута концентрация в плазме 200 нг/мл, обеспечивающая 80% ингибирования протромбиназы, что считается эффективным для предотвращения тромбообразования. Эффективная концентрация препарата в крови сохранялась 6 дней после однократной дозы в 0.45 мг/кг веса тела и 12 дней после двух доз по 0.30 мг/кг веса тела, введенных подкожно с интервалом в 5 дней. Тяжелых побочных явлений при введении ART-123 отмечено не было. Автор сделал выводы, что ART-123 хорошо переносится и имеет длительный период полужизни. Препарат рекомендован для дальнейшего изучения в клинических исследованиях второй и третьей фазы в профилактике тромбозов и тромбоэмболий в виде однократной подкожной дозы 0.45 мг/кг или двух доз 0.3 мг/кг с интервалом в 5 дней.

C. Kearon (Канада) доложил результаты клинического исследования, в котором была определена эффективная и безопасная доза ART-123 в профилактике ВТЭ у больных после пластики бедра. В исследование включили 312 больных через 2-4 часа после операции. По результатам исследования оказалось, что ART-123 эффективно действует как антитромботический препарат для профилактики ВТЭ у данной категории больных. Применение препарата в дозе 0.3 мг/кг веса тела с 2 раза с интервалом в 5 дней сопровождается приемлемой частотой кровотечений. В ряду антитромбоцитарных препаратов появилось новое вещество - AJW200 (Ajinomoto, Япония), которое представляет собой моноклональные антитела, направленные против домена А1 фактора Виллебранда. Препарат специфически препятствует взаимодействию фактора Виллебранда и рецептора тромбоцитов GPIb, что приводит к подавлению адгезии, агрегации и активации тромбоцитов в условиях кровотока. Результаты изучения AJW200 были доложены S. J. Machin (Великобритания). Здоровых добровольцев (n=24) рандомизировали к внутривенному введению AJW200 в дозах 0.01, 0.03, 0.05 мг/кг и плацебо. Серия образцов крови была взята до инфузии препарата и далее в течение 28 дней. Серьезных побочных эффектов, а также иммуногенности при введении препарата отмечено не было. Максимальная концентрация препарата в плазме составила 204.8 нг/мл, 586.2 нг/мл и 833.2 нг/мл при введении в дозах 0.01 мг/кг, 0.03 мг/кг и 0.05 мг/кг веса тела, соответственно. Время до достижения максимальной концентрации при расположении вводимых доз в порядке возрастания оказалось равным 1.0 ч, 0.92 ч 0.57 ч, соответственно. Время полужизни в плазме составило 23.5 ч, 24.3 ч и 27.2 ч, соответственно. Максимальное связывание фактора Виллебранда препаратом AJW200 составило 19.4%, 51.0% и 62.4%, соответственно. Была выявлена корреляция между концентрацией препарата в плазме и связыванием фактора Виллебранда. Активность кофактора ристоцетина достоверно снизилась через час после введения препарата в сравнении с исходной величиной: до 58% в сравнении с 110% (р<0.0005), для дозы 0.03 мг/кг веса тела и до 34% в сравнении с 116 %, (р<0.005), для дозы 0.05 мг/кг веса тела. При оценке активности тромбоцитов по методике PFA-100 (Platelet Function Analyser, анализатор функции тромбоцитов), через 1 час после инфузии препарата время закрытия мембраны достоверно увеличилось в сравнении с исходной величиной: с 82 сек до 146 сек после введения дозы 0.03 мг/кг веса тела, (p<0.01), и с 80 сек до 202 сек после введения дозы 0.05 мг/кг веса тела, (р<0.01). Этот эффект длился 3-6 часов после введения меньшей дозы и до 12 часов после введения наибольшей дозы. Таким образом, AJW 200 дозозаваисимо подавляет взаимодействие тромбоцитов с фактором Виллебранда, причем величина эффекта оказалась связанной с исходным уровнем этого фактора. В ходе исследования не было отмечено активации параметров коагуляционного гемостаза: не наблюдалось изменений уровней комплекса тромбин-антитромбин, фрагментов протромбина 1+2, Д димера. Препарат перспективен для дальнейшего клинического изучения при тромботических заболеваниях, таких как ОКС и инсульт. Автор отметил, что это первое исследование, показавшее эффективность моноклональных антител, блокирующих взаимодействие фактора Виллебранда и GPIb рецептора тромбоцитов у человека.

Применение дальтепарина у терапевтических больных для профилактики ВТЭ

Приблизительно три четверти ВТЭ развиваются у остро заболевших нехирургических больных. Тем не менее, профилактика ВТЭ редко применяется у таких больных, даже при высоком риске ВТЭ. В исследовании PREVENT (prevention of venous thromboembolism) medical thromboprophylaxis study, которое на конгрессе доложил A. Leizorovicz (Франция), оценили эффективность профилактики ВТЭ дальтепарином у остро заболевших терапевтических больных, находящихся на постельном режиме не более трех дней. В двойное слепое исследование рандомизировали 3706 больных. Из них 1518 получали ежедневно подкожные инъекции дальтепарина в дозе 5000 ЕД и 1473 – инъекции плацебо. Лечение продолжалось 14 дней, на 21 день выполнялось ультразвуковое исследование больным без клинических проявлений ВТЭ и оценивали число неблагоприятных исходов. Основными неблагоприятными исходами были ВТЭ с клиническим проявлением (ТГВ, нефатальная ТЭЛА), случаи смерти от ТЭЛА, внезапной смерти, бессимптомные проксимальные тромбозы глубоких вен. Наиболее частыми причинами для включения в исследование были застойная сердечная недостаточность, острая дыхательная недостаточность и инфекционное заболевание. Около одной трети больных были в возрасте 75 лет и старше. Осложнения, расценивавшиеся как основные неблагоприятные события, были отмечены у 42 больных (2.77%) в группе дальтепарина и 73 (4.96%) в группе плацебо. Снижение риска составило 45% (95% доверительный интервал 20-62%, р=0.001). Частота проксимального тромбоза глубокиз вен к 21 дню была меньше среди больных, получавших дальтепарин, чем среди больных, получавших плацебо (29 и 60 случаев). Двое больных в группе плацебо умерли от ТЭЛА в пределах трех недель от рандомизации. В группе дальтепарина случаев смерти от ТЭЛА не было. Серьезные кровотечения были отмечены у 9 больных (0.49%), получавших дальтепарин, и у 3 больных (0.16%), получавших плацебо, однако разница оказалась статистически незначимой (р=0.15). Делая выводы по результатам исследования, P. Ridker отметил, что дальтепарин в дозе 5000 ЕД при ежедневном подкожном введении уменьшил частоту клинически значимых ВТЭ у терапевтических больных. Риск серьезных кровотечений на фоне такого лечения оказался относительно низким. Было рекомендовано шире применять полученные в данном исследовании знания для снижения заболеваемость и смертность у терапевтических больных.

Заключение

Суммируя данные, доложенные на конгрессе, можно сказать, что в настоящее время идет успешный поиск новых, более эффективных и простых в применении антитромботических средств. Немаловажным событием можно считать появление перорального ингибитора тромбина ксимелагатрана, не требующего контроля за уровнем антикоагуляции, и, следовательно, значительно более простого в применении, чем варфарин. Вероятно, этот препарат позволит существенно упростить и расширить профилактику тромбоэмболий. Однако нерешенной проблемой применения ксимелагатрана остается повышение уровня АЛТ, клиническое значение которого еще предстоит установить.

Новый препарат класса пентасахаридов фондапаринукс оказался не менее эффективным и безопасным, чем широко применяемые в настоящее время НМГ и НФГ. Однократное в день введение более удобно, но возможно, выбор того или другого класса препаратов в данном случае будет определяться стоимостью лечения. Интересным событием можно считать появление идрапаринукса, антикоагулянта, требующего введения лишь один раз в неделю. Однако до появления средства, способного нейтрализовать активность идрапаринукса, внедрение его в клиническую практику может повлечь за собой ряд проблем, связанных с кровотечениями. Препарат, блоктрующийо взаимодействие фактора Виллебранда с рецептором тромбоцитов GPIb, способен подавлять активацию тромбоцитов на раннем этапе – адгезии, что может оказаться перспективным при дальнейших исследованиях второй и третьей фазы.

Таким образом, в разработке новых препаратов прослеживается тенденция к созданию веществ, способных остановить патологический процесс на как можно более раннем этапе, и максимально упростить лечение для больного и врача.