Руководства и рекомендации

Резистентность к Аспирину: Меморандум (Position Paper) рабочей группы по изучению резистентности к аспирину, подкомитета по физиологии тромбоцитов научного и стандартизационного комитета международного общества по тромбозу и гемостазу

Michelson A.D., Cattaneo M., Eikelboom J.W., Gurbel P, Kottke-Marchant K., Kunicki T.J., Pulcinelli F.M., Cerletti C., Rao A.K. Aspirin Resistance: Position Paper of the Working Group on Aspirin Resistance, Platelet Physiology Subcommittee of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. J Thromb Haemost 2005; 3: 1-3

Подготовлено Б.П. Босхоловым

Аспирин необратимо ацетилирует молекулу серина 529, фермента циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), что приводит к подавлению образования тромбоксана А2 тромбоцитами и простациклина клетками эндотелия [1]. Так как тромбоциты не способны генерировать повторно циклооксигеназу-1 в достаточных количествах, вызванное аспирином подавление активности ЦОГ-1 продолжается в течение всего периода жизни тромбоцита. Напротив, эндотелиальные клетки сохраняют свою способность образовывать новую ЦОГ и восстанавливать нормальную функцию сразу после прекращения действия аспирина

Однако, так как артериальный тромбоз – явление многофакторное, артериальное тромботическое событие у пациента может отражать неудачу лечения в целом, а не «резистентность» к аспирину. Кроме того, усложняющей проблемой является возможное несоблюдение больным режима применения аспирина (низкая приверженность пациента к применению аспирина - noncompliance). Существует хорошо документированная вариабельность между больными (и здоровыми добровольцами) при лабораторной оценке ответа на аспирин. Указанная вариабельность лабораторной оценки реакции на аспирин также была названа «резистентностью к аспирину» (табл. 1 ). [2-7]. Возможные механизмы «резистентности» к аспирину перечислены в табл.2. 

Существуют указания на то, что основные неблагоприятные клинические события (MACE- major adverse clinical events) при острых коронарных синдромах, инсультах/транзиторных ишемических атаках, и заболеваниях периферических артерий могут быть предсказаны на основании некоторых тестов на выявление «резистентности» к аспирину (табл.1) [2-7]. Однако, в большинстве исследований [в которых были получены эти указания, 2-7] число таких событий было малым и потому требуются дополнительные исследования.

Заключение

Правильная терапия резистентности к аспирину, если она существует, неизвестна. Ни в одном из опубликованных исследований не изучалась эффективность изменения терапии на основании лабораторного выявления «резистентности» к аспирину. Поэтому вне научных исследований в настоящее время не следует ни применять тесты на «резистентность» к аспирину у больных, ни изменять терапию на основании таких тестов. Требуется дать имеющее клинический смысл определение резистентности к аспирину, основанное на данных о связи [результатов] лабораторных тестов, отражающих действие аспирина, и клинических исходов у пациентов.

Таблица 1. - Лабораторные тесты для выявления «резистентности» к аспирину

Основа теста

Название теста

Достоинства

Недостатки

Сообщения о связи с клинической «резистентностью» к аспирину (т. е. с большими клиническими событиями)

Прекращение тока крови in vivo путем образования тромбоцитарной пробки

Время кровотечения

In vivo физиологичен

Нечувствителен. Высокий коэффициент вариации между исполнителями.

Могут оставаться рубцы.

Нет

Прекращение тока крови в условиях высокого напряжения сдвига in vitro путем образования тромбоцитарной пробки

PFA-100

Простой  и быстрый в исполнении.  Малый объем  образца исследуемой цельной крови.

 

Зависит от VWF и гематокрита

Да [7]

Адгезия под действием напряжения сдвига

IMPACT® (cone and plate (let) analyzer)

«Прикроватный». Простой  и быстрый  в исполнении . Малый объем  образца исследуемой цельной крови.

Не широко распространен

Нет

Агрегация тромбоцитов

Агрегометрия в ответ на АК и АДФ (турбодиметрическая)

Широко доступна.

Большой обьем образца исследуемой крови и необходимость его предварительной подготовки. Трудоемкий 

Да [5]

Агрегометрия в ответ на АДФ и коллаген (импеданс)

Использует цельную кровь

Большой обьем образца исследуемой крови.

Трудоемкий 

Да [6]

VerifyNow® (Ultegra RPFA) с АК или картриджем с пропил галлатом

«Прикроватный». Простой и быстрый в исполнении. Малый объем  образца исследуемой цельной крови.  Не требует предварительной подготовки крови

 

Да [7]

Изменения на поверхности тромбоцита связанные с его активацией

P-селектин, активированные GPIIb/IIIa, образование агрегатов тромбоцит-лейкоцит в ответ на АК (поточная цитометрия)

Малый объем  образца исследуемой крови.

Использует цельную кровь.

Необходимость предварительной подготовки исследуемого образца. Необходим  поточный цитометр  и  опытный оператор.

Нет

Обусловленное активацией высвобождение из тромбоцитов.

Определение тромбоксана В2 сыворотке

 

Непосредственно зависит от «мишени аспирина»: ЦОГ-1

Трудоемкий.

 

Нет

Индуцированное АК или коллагеном образование тромбоксана А2 (измеряемое по  тромбоксану В2)

Непосредственно зависит от «мишени аспирина»: ЦОГ-1

Необходимость предварительной подготовки исследуемого образца. Трудоемкий.

Нет

 

Определение 11-дегидротромбоксана В2 в моче

Непосредственно зависит от «мишени аспирина»: ЦОГ-1

Отражает  образование тромбоксана in vivo.

Зависит от функции почек. Потенциально вероятен  вклад других клеток, не только тромбоцитов.

Да [4]

АК, арахидоновая  К-та; ЦОГ-1,циклооксигеназа-1; PFA-100®, анализатор функции тромбоцитов; RPFA®- экспресс анализатор функции тромбоцитов.

Таблица 2.- Возможные механизмы «резистентности» к аспирину

Обусловленные биодоступностью

Низкая приверженность лечению (non-compliance)
Неадекватная доза
Низкая (плохая) абсорбция (аспирин в энтеральной оболочке)
Взаимодействие: одновременное применение НПВП.

Обусловленные функциональным состоянием тромбоцитов

Неполное подавление образования тромбоксана А2
Усиленное образование (кругооборот – turnover) тромбоцитов, с поступлением  в кровоток вновь образованных, не подвергнутых действию аспирина тромбоцитов.
Стресс-индуцированная экспрессия ЦОГ-2 в тромбоцитах
Возрастающая чувствительность тромбоцитов к АДФ и коллагену

Обусловленные единичными нуклеотидными полиморфизмами

Рецепторы: Гликопротеины IIb/IIIa, к коллагену, к тромбоксану и др.
Ферменты: ЦОГ-1, ЦОГ-2, тромбоксан А2 синтетаза и др.

 

Обусловленные взаимодействием тромбоцитов с другими клетками крови

Эндотелиальные клетки и моноциты способны обеспечить поступление в тромбоцит простагландина Н2 (в обход ЦОГ-1), а также могут синтезировать свой собственный тромбоксан А2

 

Обусловленные другими факторами

Курение, гиперхолестеринэмия, физическая нагрузка, стресс и др.

 

Данный феномен предпочтительнее называть как:

Вариабельность ответа на аспирин?
               Вариабельность чувствительности тромбоцитов?
               Неудача лечения (в связи с многофакторной природой артериального тромбоза)

Литература.

  1. Patrono C., Coller B., FitzGerald G.A., Hirsh J., Roth G. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects. Chest 2004; 126: 234S–264S.
  2. Grotemeyer K.H., Scharafinski H.W., Husstedt IW. Two-year follow-up of aspirin responder and aspirin non responder. A pilot-study including 180 post-stroke patients. Thromb Res 1993; 71: 397–403.
  3. Mueller M.R., Salat A, Stangl P., et al. Variable platelet response to low-dose ASA and the risk of limb deterioration in patients submitted to peripheral arterial angioplasty. Thromb Haemost 1997; 78: 1003–1007.
  4. Eikelboom J.W., Hirsh J., Weitz J.I., Johnston M., Yi Q., Yusuf S. Aspirin-resistant thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk for cardiovascular events. Circulation 2002; 105: 1650–1655.
  5. Gum P.A., Kottke-Marchant K., Welsh P.A., White J., Topol E.J. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease. J Amer Coll Cardiol 2003; 41: 961–965.
  6. Chen W.H., Lee P.Y., Ng W., Tse H.F., Lau C.P. Aspirin resistance isassociated with a high incidence of myonecrosis after non-urgent percutaneous coronary intervention despite clopidogrel pretreatment. J Amer Coll Cardiol 2004; 43: 1122–1126.
  7. Grundmann K., Jaschonek K., Kleine B., Dichgans J., Topka H. Aspirin non-responder status in patients with recurrent cerebral ischemic attacks. J Neurol 2003; 250: 63–66.