Новости кардиологии

Первое рандомизированное контролированное клиническое испытание внутрикоронарного переноса аутологичных клеток костного мозга после инфаркта миокарда

Подготовлено Н.А.Грацианским

Реканализация окклюзированной коронарной артерии не всегда достаточна для поддержания жизнеспособности подвергшегося ишемии миокарда. После прекращения кровотока некротические изменения развиваются быстро и реперфузия, как правило, уже не способна полностью предотвратить гибель некоторых участков сердечной мышцы. За этим следует процесс ремоделирования, приводящий к расширению полости левого желудочка и нарушению его насосной функции. Экспериментальные данные показали, что перенос в сердечную мышцу как нефракционированных клеток костного мозга (ККМ), так и происходящих из него стволовых или прогениторных клеток, может сопровождаться усилением «функциональной регенерации» после развившегося инфаркта миокарда. Эти данные дали основание предполагать, что взрослые стволовые клетки костномозгового происхождения смогут способствовать регенерации тканей сердца и у больных.

В последнее время выполнено несколько небольших нерандомизированных исследований, в которых предпринимались попытки «использовать все - от аутологичных скелетных миобластов до кардиомиоцитов и эмбриональных стволовых клеток», с целью добиться регенерации сердечной мышцы у больных, перенесших инфаркт миокарда. В ряде исследований инъекции клеток осуществлялись во время операций коронарного шунтирования (КШ). B.E.Strauer предложил вводить клетки через баллонный катетер в участок коронарной артерии, только что подвергнутый ангиопластике. Однако проведенные исследования не были рандомизированными, и не позволили сделать определенное заключение о влиянии трансплантации клеток на процесс ремоделирования сердца, в частности, и потому, что не позволяли отделить ее эффект от эффекта одновременно выполненной процедуры реваскуляризации миокарда – КШ или чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ).

На Научной сессии Американской Ассоциации Сердца 2003 года др. K.C.Wollert (Ганновер, Германия) от имени коллектива исследователей, возглавляемого др-м H.Drexler, доложил результаты первого рандомизированного испытания эффективности трансплантации клеток костного мозга (ККМ) в сердечную мышцу больных острым инфарктом миокарда. Для введение ККМ в артерию, питающую зону некроза, применялась методика B.E.Strauer. Название испытания - Bone Marrow Transfer to Enhance ST-Elevation Infarct Regeneration – Перенос костного мозга для усиления регенерации инфаркта с подъемом ST, его акроним –BOOST. Ниже следует перевод опубликованного в журнале Circulation резюме сообщения K.C.Wollert, [1].

«Экспериментальные данные и результаты небольших открытых неконтролируемых клинических исследований позволили предположить, что трансплантация аутологичных клеток костного мозга (ККМ) в ишемизированные участки смогут улучшить функцию левого желудочка сердца после инфаркта миокарда. Данные проспективно спланированных контролированных клинических исследований пока отсутствуют. Мы выполнили рандомизированное контролируемое исследование у больных, перенесших острый инфаркт миокарда с подъемами сегмента ST на ЭКГ, у которых было успешно выполнено чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Первичной конечной точкой было изменение фракции выброса левого желудочка через 5-6 месяцев после инфаркта миокарда по отношению к ее исходной величине. Для измерения величины фракции выброса была применено магнитно-резонансная томография, данные которой оценивались двумя исследователями, не знавшими к какой из групп (переноса ККМ и контроля) принадлежал пациент.

Критерием включения было наличие зон гипокинезии или акинезии, занимавших не менее 2/3 передней, перегородочной, латеральной или нижней стенки левого желудочка (по данным ангиографии, выполненной непосредственно после ЧКВ).

После получения от больных информированного согласия они были рандомизировались в контрольную группу или группу, в которой производился перенос ККМ. Затем выполнялось магнитно резонансное исследование (МРИ) сердца для определения исходной фракции выброса левого желудочка. После этого у больного забрали костный мозг (в среднем 128±33 мл). Полученные ККМ подвергали процедуре обогащения с помощью осаждения 4% желатиполусукцинатом. Введение клеток (25±9 x108 содержащих ядро ККМ, 9.5±6.3 x106 CD34 положительных клеток) в коронарную артерию, в зоне кровоснабжения которой произошел инфаркт, осуществляли через центральный просвет введенного по проводнику баллонного катетера через 4-8 дней после инфаркта миокарда.

Повторное МРИ произведено у всех больных через 5-6 месяцев. Разницы между группами контроля и вмешательства по возрасту, локализации инфаркта, времени до ЧКВ (медианы соответственно 8.0 и 9.8 час) максимальному уровню креатинкиназы и исходной фракции выброса (соответственно 51.3±9.3 и 50.0±10.0%) не было [таблица 1].

Через 5-6 месяцев фракция выброса левого желудочка повысилась на 0.7±8.1 и 6.7±6.5%, соответственно в группах контроля и ККМ, p<0.01 (все данные – средние ± стандартное отклонение) (таблица 2). Повторное мониторирование ЭКГ и электрофизиологическое исследование через 5-6 месяцев после трансплантации клеток в группе ККМ не выявили каких либо указаний на проаритмический эффект.

Результаты этого рандомизированного контролированного исследования показали, что у больных, перенесших инфаркт миокарда, внутрикоронарная трансплантация аутологичных ККМ, выполненная после успешного чрескожного коронарного вмешательства, безопасна и сопровождается усилением (улучшением) функции левого желудочка.»

Доступная из различных источников информации позволяет добавить следующее [2-4]. Костный мозг аспирировали под кратковременной общей анестезией из гребешка подвздошной кости больного и в тот же день осуществлялся (после обогащения, см. резюме) перенос клеток (т.е. введение их в коронарную артерию). Ни во время процедуры, ни в период последующего наблюдения не отмечено повышения уровней сердечных тропонинов. Дополнительный анализ показал, что возраст, пол и «тип использованных гематопоэтических клеток» не влияли на степень изменения фракции выброса левого желудочка. Электрофизиологическое исследование, на которое согласились соответственно 27 и 28 человек из групп ККМ и контрольной, выявило 2 случая индуцируемой неустойчивой желудочковой тахикардии – по одному в каждой группе.

Таблица 1. Исходная клиническая характеристика групп больных.

  Контроль
(n = 30)
Перенос
ККМ (n = 30)
Возраст (годы) 59 53
Женщин (%) 27 23
Больных диабетом (%) 10 10
Больных с гипертонией (%) 43 30
Больных с гиперлипидемией (%) 23 30
Курящих (%) 57 60
Время от появления симптомов до ЧКВ (час) 8 9.8
Артерия, в бассейне которой произошел инфаркт:Правая (%)
Левая (%):
77
23
77
23
Тромболизис (%) 33 47
Ингибиторы гликопротеинов 2b/3a тромбоцитов (%) 47 47
Максимальная креатинкиназа (Е/л) 2844 2968

Таблица 2. Изменения фракции левого желудочка за 6 месяцев наблюдения.

Фракция выброса левого желудочка Исходная (%) Через 6 месяцев (%) Изменение от исходной (проценты)
Группа контроля 51.3 52 0.7
Группа ККМ 50.0 56.7 6.7

На заседании, на котором были доложены результаты BOOST, их комментировал др. Ph.Menasche (Париж, Франция). Он отметил, что примененная методика привлекает простотой, но ее биологические аспекты нуждаются в уточнении. В настоящее время ведутся споры по поводу того, следует ли использовать цельный нефракцирнированный костный мозг или отбирать субпопуляции прогениторных или мезенхимальных стволовых клеток. Исследователи же BOOST вообще не охарактеризовали клетки, которые они применяли для пересадки. Др. Ph.Menasche выразил также удивление по поводу отсутствия улучшения функции левого желудочка в контрольной группе, в которой, так же, как и группе ККМ, было успешно выполнено современное вмешательство, направленное на реканализацию окклюзированной артерии. Именно за счет этого и появилась разница в изменениях фракции выброса между группами, так как ее повышение у получивших ККМ было очень небольшим. [Любопытно, что число случаев рестеноза было несколько большим (недостоверно) в группе ККМ (7, в контрольной группе - 4, р=0.28)]. Кроме того, Ph.Menasche обратил внимание на неплохую исходную функцию левого желудочка у больных, включенных в BOOST. Он отметил, что исследование не дает прямого ответа на вопрос, каков эффект переноса ККМ у «реальных» больных в остром периоде инфаркта миокард, у которых нарушение функция сердца часто бывает более выраженным.

Из других комментариев, которые можно найти в Интернете [2-4], важно мнение известного кардиолога R. Califf (США), который считает, что «…нужен еще десяток исследований такого размера», и что «отдаленные эффекты [процедуры] совершенно неизвестны». Никто из комментаторов не оспаривает того, что объем BOOST был небольшим и что оно не позволило сделать заключение о безопасности процедуры. Руководитель работы H.Drexler признал, что для ответа на вопрос о безопасности вмешательства потребуются более крупные исследования.

Cсылки:

  1. Wollert K.C., Meyer G.P., Lotz J., Ringes-Lichtenberg S., Breidenbach C., Lippolt P., Arseniev L., Korte T., Hornig B., Galanski M., Hertenstein B., Ganser A., Drexler H.. Randomized Controlled Clinical Trial of Intracoronary Autologous Bone Marrow Cell Transfer Post Myocardial Infarction. Circulation 2003; 108 (Late-Breaking Clinical Trial Abstracts): 2.
  2. Prous.com/aha2003/
  3. Intracoronary Bone Marrow Transplant Shows Benefit Post-MI. Medscape Medical News. Medscape.com.
  4. Intracoronary Autologous Bone Marrow Cell Transplantation Post Myocardial Infarction: A Randomized Controlled Trial. Theheart.org.
  5. Стволовые клетки: новые клеточные технологии в медицине
  6. Новые клинические исследования в области клеточной кардиомиопластики