Новости кардиологии

Результаты исследования CLARITY-TIMI28: 
Добавление клопидогреля к аспирину у больных с острым коронарным синдромом с подъемами сегмента ST на ЭКГ, леченых фибринолитиками, улучшает ангиографическую картину и уменьшает число неотложных реваскуляризаций. 

Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation improved all angiographic measurements and reduced rate of urgent revascularization. CLARITY-TIMI28 results
Доложено на Конгрессе Американской Коллегии Кардиологов в марте 2005 года и опубликовано на Интернет сайте Медицинского журнала Новой Англии (New Engl J Med) 

Подготовлено И.Р.Трифоновым 

У значительной доли больных инфарктом миокарда (ИМ) фибринолитическая терапия (ФЛТ) не приводит к достаточной реперфузии миокарда и не предупреждает реоклюзию инфарктсвязанной артерии. Эти явления сопровождаются повышением риска осложнений и смерти [1-3]. Применение аспирина уменьшает риск повторных окклюзий инфарктсвязанной артерии на 22% в сравнении с плацебо, однако полностью их не предотвращает [4]. В испытании CLARITY была оценена эффективность добавления к фибринолитической терапии и аспирину клопидогреля - блокатора P2Y-компонента рецепторов тромбоцитов к аденозиндифосфату [5]

Методы [6]
Критерии включения и невключения. В двойное слепое рандомизированное исследование CLARITY (Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy - Клопидогрель как дополнительная реперфузионная терапия) TIMI 28 c февраля 2003 года по октябрь 2004 года был включен 3491 больной. Включались больные старше 18 и моложе 75 лет в пределах 12 часов от появления симптомов при наличии на ЭКГ подъемов сегмента ST (≥0,1 мV в 2-х смежных стандартных или усиленных отведениях и/или ≥0,2 мV в 2-х смежных грудных отведениях) или новой полной блокадой левой ножки пучка Гиса. Этим больным был назначен аспирин, у них ожидались выполнение ФЛТ, и, если использовался фибрин-специфичный фибринолитик, применение антикоагулянта. Не включались больные, получавшие в последние дни клопидогрель или блокаторы гликопротеинов (ГП) IIb/IIIa тромбоцитов перед ангиографией, имевшие противопоказания к фибринолитику, аспирину или антикоагулянту; те, кому планировалось выполнить коронарную ангиографиию (КАГ) в ближайшие 48 часов; больные с кардиогенным шоком, перенесшие в прошлом коронарное шунтирование; больные с весом 67 кг и менее получившие внутривенно более 4000 ЕД нефракционированного гепарина (НФГ) и с весом более 67 кг получившие более 5000 ЕД НФГ, а так же получившие низкомолекулярный гепарин (НМГ) под кожу в дозе, превышающей общепринятую.

 Особенности протокола. Рандомизация осуществлялась в соотношении 1:1 к приему клопидогреля (нагрузочная доза 300 мг, далее 75 мг/сут) или плацебо до КАГ включительно. Больные, которым по какой-либо причине не выполнялась КАГ, принимали исследуемый препарат 8 дней или до выписки из стационара, если она происходила раньше. Все больные получали фибринолитик (выбирал лечащий врач), и аспирин (первая доза 150-325 мг, далее 75-162 мг в день). Получившим фибрин-специфичный фибринолитик вводили гепарин. Применение НМГ и НФГ после использования стрептокиназы определялось лечащими врачами. Использование блокаторов ГП IIb/IIIa тромбоцитов разрешалось только после КАГ.

КАГ выполнялась с 48 по 192-й час от начала исследуемого лечения. КАГ до 48 –го часа допускалась только по клиническим показаниям. В случае выполнения коронарного стентирования было рекомендовано продолжить открытый прием клопидогреля. Наблюдение продолжалось до 30 дня с момента рандомизации.

Конечные точки. Первичная конечная точка была составной и включала случаи окклюзии инфарктсвязанной артерии (кровоток по шкале TIMI 0 или 1 по данным КАГ), смерти от всех причин или реИМ до выполнения запланированной КАГ. Для больных, не подвергнутых КАГ, первичной конечной точкой были случаи смерти или реИМ до 8-го дня или выписки из стационара, если последняя была раньше. Результаты КАГ оценивались независимыми экспертами по предоставленной записи. При оценке переносимости первичной конечной точкой были случаи больших кровотечений. Отдельно оценивалось число внутричерепных кровоизлияний и небольших кровотечений.

Результаты [6].
Общая характеристика больных.
В группу клопидогреля включено 1752, в группу плацебо -1739 больных (средний возраст 57 лет). Большинство включенных были мужчинами (80,3%), 9.1% больных перенесли в прошлом ИМ. ФЛТ применена у 99,7% больных (в 68,8% случаев - фибрин-специфичным препаратом). Основными используемыми фибринолитиками были тенектеплаза (47,8% в группе клопидогреля, 47,3% в группе плацебо) и стрептокиназа (30,9% в группе клопидогреля, 31.2% в группе плацебо). Медиана времени от появления симптомов ИМ до начала ФЛТ составила 2,7 часа. Аспирин получали 98,6%, НФГ - 45,8%, НМГ - 29,6%, НФГ и НМГ - 5% больных. Не получали никаких гепаринов 19,5% больных. Широко применялись бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, статины (соответственно 88,7 и 89,6%, 72,7 и 72,2%, 88,7 и 89,6% больных в группах клопидогреля и плацебо). Ни по исходным характеристикам, ни по особенностям сопутствующего лечения группы достоверно не отличались.

Исследуемый препарат получили 98,9% включенных. Медиана времени от момента начала ФЛТ до первой дозы исследуемого препарата составила 10 минут. Больные получили в среднем 4 дозы исследуемого препарата. КАГ была выполнена у 93,9% больных в группе клопидогреля, и у 94,2% в группе плацебо. Медиана времени с момента рандомизации до КАГ составила в обеих группах 84 часа. После КАГ чрескожные коронарные вмешательства и коронарное шунтирование были выполнены соответственно у 57,2 и 5,9% больных группы клопидогреля; 56,6 и 6,0% - группы плацебо.

Эффективность.
Частота возникновения первичных конечных точек составила 21,7% в группе плацебо и 15,0% в группе клопидогреля (абсолютное снижение на 6,7%, -е относительное – на 36% (95%-й доверительный интервал: 24 -47%, p<0.001). Из отдельных компонентов первичной конечной точки наиболее выраженным было снижение частоты случаев окклюзий инфарктсвязанной артерии (18,4% в группе плацебо, 11,7% в группе клопидогреля, p<0,001). Число реИМ до КАГ составило 2,5% у получавших клопидогрель и 3,6% у получавших плацебо (p=0,08). Доля умерших от сердечно-сосудистых причин была недостоверно выше в группе клопидогреля (2,6% против 2,2%, p=0,49). По действию на первичную конечную точку клопидогрель достоверно превосходил плацебо во всех выделенных подгруппах(по полу, типу фибринолитика, использованному гепарину, локализации инфаркта), кроме подгруппы больных старше 65 лет.

Клопидогрель и результаты КАГ. По сравнению с группой плацебо в группе клопидогреля отмечались относительно лучший эпикардиальный кровоток (на 36% больше больных оцененных как 3 балла по шкале оценки кровотока TIMI, p<0,001) и большее число случаев достижения успешной реперфузии миокарда (на 21% больше оцененных как 3 балла по шкале оценки перфузии миокарда TIMI, p=0,008). Кроме того, в группе клопидогреля были меньшими число случаев внутрикороных тромбов (на 27%, p<0.001) и степень стенозирования инфарктсвязанной артерии (p=0.001).
Другие конечные точки. Связи между приемом клопидогреля и динамикой подъемов сегмента ST на ЭКГ выявлено не было. Получавшие клопидогрель реже подвергались неотложной КАГ в первые 48 часов (15,4% против 18,6%, p= 0,01), у них реже требовалась неотложная реваскуляризация во время госпитализации (19.5% против 23.3 %, p=0.005).
К 30-му дню в группе клопидогреля частота конечной точки, включавшей смерть от сердечно-сосудистых причин, рецидив ИМ или повторные эпизоды ишемии, требовавшие неотложной реваскуляризации, была 14,1 и 11,6% соответственно в группах клопидогреля и плацебо (p=0,03).

 Переносимость.
Частота больших и малых кровотечений, внутричерепных кровоизлияний была близкой в обеих группах на всем отрезке времени с начала исследуемого лечения до окончания наблюдения.

Заключение.
Кратковременное применение клопидогреля оказалось способным улучшить ангиографическую картину коронарного русла у больных с ИМ с подъемами сегмента ST, леченых аспирином и фибринолитиком. Кроме того, получавшие клопидогрель реже подвергались неотложным инвазивным процедурам в первые 48 часов. Как ранее в исследовании CURE, в CLARITY не было продемонстрировано какого-либо положительного влияния на выживаемость больных.

Положительным моментом является отсутствие увеличение числа кровотечений при присоединении клопидогреля к основному лечению. Такой результат является несколько неожиданным, поскольку в ходе большинства исследований сочетания аспирина и фибринолитика с другими антитромбоцитарными агентами наблюдалось ощутимое повышение риска кровотечений [7].

Результаты CLARITY не дали ответа на вопрос как долго нужно продолжать лечение клопидогрелем после выполнения ФЛТ, поскольку лечение было кратковременным, и его сроки сильно отличались у различных больных (от 48 часов до 8 суток). Неизученными остались безопасность и эффективность клопидогреля у больных с ИМ с подъемами сегмента ST, перенесших в прошлом коронарное шунтирование, у лиц старше 75 лет и у тех, кто получил ФЛТ позже, чем через 12 часов с начала симптомов ИМ [7].

В заключении следует отметить, что исследование выполнено в популяции больных, получавших в основном фибрин-специфичный тромболитик и часто подвергавшихся чрескожным коронарным вмешательствам. Соответственно, его результаты не могут быть перенесены на популяцию российских больных, в которой оба этих метода остаются редкостью. К российской современной ситуации большее отношение имеют результаты китайского исследования эффективности клопидогреля CCS-2 (Second Chinese Cardiac Study) [8].

Литература.

  1.  The TIMI Study Group. The thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) trial: Phase I findings. N Engl J Med 1985;312: 932-6.
  2.  The GUSTO Angiographic Investigators. The effects of tissue plasminogen activator, streptokinase, or both on coronary-artery patency, ventricular function, and survival after acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993;329:1615-22. 
  3. Braunwald E. The open-artery theory is alive and well - again. N Engl J Med 1993; 329:1650-2.
  4. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988; 2:349-60.
  5. Patrono C., Bachmann F., Baigent C. Et al. (The task forse on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European Society of Cardiology) Expect consensus document on the use of antiplatelet agents. Eur Heart J 2004. 25: 166-181.
  6. Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med 2005; 352. Sabatine 1-11. www.nejm.org
  7. Lange RA, Hillis, LD. Concurrent antiplatelet and fibrinolytic therapy. N Engl J Med 2005; 352: Lange 1-11. www.nejm.org
  8. Second Chinese Cardiac Study (CCS-2) Collaborative Group. Rationale, design and organization of the Second Chinese Cardiac Study (CCS-2): a randomized trial of clopidogrel plus aspirin, and of metoprolol, among patients with suspected acute myocardial infarction. J Cardiovasc Risk 2000; 7: 435-441.



Дата обновления: 24/03/05