Новости кардиологии

Клопидогрель в отличие от комбинации продолжение аспирина плюс эзомепразол не предупреждает повторных кровотечений из язв желудка, возникших при применении аспирина

Подготовлено Н.А.Грацианским 

Клопидогрель - ингибитор агрегации тромбоцитов, очевидно не уступающий аспирину по эффективности и в комбинации с ним способствующий улучшению некоторых результатов антитромботической терапии. Однако высокая стоимость препарата (более 100 руб 1 таблетка 75 мг) в настоящее время делает невозможным его длительное применение вне узкого круга более чем обеспеченных потребителей. (См. прим 1)

Отличный от аспирина механизм действия явился основанием для рекомендации клопидогреля в случаях, когда из-за высокого риска тромботических осложнений антитромбоцитарная терапия необходима, а назначение аспирина (или продолжение его приема) по каким то причинам нежелательно. В частности, переход на клопидогрель считается целесообразным при возникновении язвенных кровотечений у людей, уже принимающих аспирин. Альтернативной стратегией является добавление к необходимому человеку аспирину специфического противоязвенного агента – одного из ингибиторов протонной помпы [1]. Результаты недавно опубликованного рандомизированного исследования убедительно продемонстрировали преимущества второй стратегии (продолжение аспирина с добавлением ингибитора протонной помпы эзомепразола), и даже позволили высказать предположение о способности клопидогреля «индуцировать рецидивы язв» желудка [2]. Ниже следует перевод резюме статьи, в которой эти результаты изложены. 

Предпосылки. Одновременная (сопутствующая) терапия ингибитором протонной помпы (протонного насоса) является стандартным лечением больных с повышенным риском язвы, получающих аспирин. Кроме того, действующие в США рекомендации советуют применять клопидогрель у больных с желудочно кишечной непереносимостью аспирина. Мы сравнили клопидогрель с комбинацией аспирина и эзомепразола (Прим. 2). для предупреждения повторных кровотечений из язв у больных высокого риска.

Методы. Мы исследовали больных, которые принимали аспирин для предупреждения заболеваний сосудов и у которых происходило язвенное кровотечение. После того как язвы заживали, мы в случайном порядке распределяли больных, негативных в отношении Helicobacter pylori, к [приему] 75 мг клопидогреля в день плюс плацебо эзомепразола или 80 мг аспирина в сутки плюс 20 мг эзомепразола 2 раза в сут в течение 12 мес. Конечной точкой было повторное язвенное кровотечение.

Результаты. Мы включили 320 больных (161 – получать клопидогрель, 159 – аспирин плюс эзомепразол). Повторное язвенное кровотечение возникло у 13 больных, получающих клопидогрель и у одного – получающего аспирин плюс эзомепразол. Кумулятивная частота повторных кровотечений за 12-ти месячный период была 8.6% (95% доверительный интервал от 4.1 до 13.1%) среди больных, получавших клопидогрель, и 0.7% (95% доверительный интервал от 0 до 2.0%) среди тех, кто получал аспирин плюс эзомепразол (разница 7.9 процентных единиц, 95% доверительный интервал для разницы 3.4-12.4, р=0.001) ( см. табл. и рис.).

Заключение. Среди больных, перенесших вызванное аспирином язвенное кровотечение, у которых язвы зажили к моменту назначения изучавшихся вмешательств, комбинация аспирин плюс эзомепразол превзошла клопидогрель в отношении предупреждения повторных язвенных кровотечений. Наши данные не подтверждают [правильность] рекомендациию, согласно которой больным с гастроинтестинальной желудочно-кишечной непереносимостью к аспирину следует назначать (давать) клопидогрель. 

Таблица. Оценка вероятности повторных язвенных кровотечений и кровотечений из нижних отделов желудочно-кишечного тракта на протяжении 12 месяцев (Kaplan-Meier). 

Тип кровотечения	Вероятность кровотечения (95% доверительный интервал)		Различие между группами (процентные единицы)	р
	Клопидогрель	Аспирин + эзомепразол
Повторные кровотечения из язв желудка	8.6 (4.1-13.1)	0.7 (0-2.0)	7.9 (3.4-12.4)	0.001
Кровотечения из нижних отделов желудочно-кишечного тракта	4.6 (1.3-7.9)	4.6 (1.3-8.0)	0.0 (-4.6-4.6)	0.98

Некоторые дополнения из раздела Обсуждение публикации. 

«Наши результаты заставляют усомниться в желудочно-кишечной безопасности клопидогреля даже при отсутствии активной язвы. Хотя у всех больных имелось подтверждение заживления язвы до осуществления рандомизации, все кровотечения происходили из повторяющихся (возвратных) язв. [Причем] ни в одном случае не было повторной инфекции H.pylori. Только 2 больных с повторными кровотечениями одновременно использовали нестероидные противовоспалительные средства. Эти данные согласуются с результатами ретроспективного исследования, согласно которым у 12% больных с язвой в анамнезе, принимавших клопидогрель, развилось язвенное кровотечение в течение 1 года [3].

Механизмы, ведущие к возникновению повторных язвенных кровотечений у больных, получающих клопидогрель, неизвестны. Исследования на животных показали, что антагонисты рецепторов тромбоцитов к аденозиндифосфату нарушают заживление язв желудка, подавляя выделение факторов роста тромбоцитарного происхождения [4].

Мы предполагаем, что клопидогрель может индуцировать повторные язвы (повторяющееся образование язв) на ранее поврежденной слизистой оболочке желудка. Это подтверждается высокой частотой возвратов рецидивов в том же месте одной и той же локализации (71.4%)».

Из редакционного комментария [5].

Редакционный комментарий к статье F.K.L.Chan и соавт. подготовил B. Cryer. [5] Он считает, что представленный материал подтвердил правильность точки зрения, согласно которой первичным механизмом, благодаря которому клопидогрель (и другие антитромбоцитарные агенты) вызывают язвенные кровотечения, является нарушение заживления язв. Агрегация тромбоцитов играет ключевую роль в заживлении язв, так как при этом выделяются различные тромбоцитарные факторы роста, способствующие ангиогенезу, необходимому для осуществления процесса заживления. Антагонисты рецепторов к АДФ тормозят выделение тромбоцитами проангиогенных факторов роста, в частности сосудистого эндотелиального фактора роста, который способствует пролиферации эндотелия и ускоряет заживление. Клопидогрель и другие агенты, которые влияют на ангиогенез, могут и не быть первичной причиной желудочно-кишечных язв. Но их ангиогенные эффекты нарушают заживление имеющихся поражений слизистой желудка, а в сочетании со свойством увеличивать кровоточивость - способствовать превращению мелких, «немых» язв в крупные сильно кровоточащие язвы.

Комментарий B. Cryer заканчивается следующим утверждением [5]. «Действующая рекомендация для больных, которые уже имели желудочно-кишечные осложнения во время приема аспирина, - заменить аспирин клопидогрелем [6]. Исследование F.K.L.Chan и соавт. ясно показывает, что эта рекомендация вредна, и что таким больным следует давать аспирин и (плюс) ингибитор протонного насоса».

Примечания

1) Есть надежда, что положение скоро изменится в связи с приближающимся истечением срока патента Санофи на клопидогрель и появлением его генерических препаратов

2) Эзомепразол – Нексиум (Астра-Зенека)

Литература.

1. Patrono C., Coller B., FitzGerald G. A., Hirsh J., Roth G. Platelet-Active Drugs: The Relationships Among Dose, Effectiveness, and Side Effects The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126:234S–264S.
2. Chan F.K.L., Ching J.Y.L., Hung L.C.T., et al. Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding. N Eng J Med 2005; 352: 238-244.
3.  Ng F.H., Wong S.Y., Chang C.M., et al. High incidence of clopidogrel-associated gastrointestinal bleeding in patients with previous peptic ulcer disease. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: 443-449.
4. Ma L., Elliott S.N., Cirino G., Buret A., Ignarro L.J., Wallace J.L. Platelets modulate gastric ulcer healing: role of endostatin and vascular endothelial growth factor release. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:6470-6475.
5. Cryer B. Reducing the risks of gastrointestinal bleeding with antiplatelet therapies. N Eng J Med 2005; 352: 287-289.
6. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, et al. ACC/AHA guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction - 2002: summary article: a report of the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients with Unstable Angina). Circulation 2002; 106: 1893-1900.