Новости кардиологии

Клопидогрель в отличие от комбинации продолжение аспирина плюс эзомепразол не предупреждает повторных кровотечений из язв желудка, возникших при применении аспирина

Результаты соответствующего рандомизированного исследования интерпретируются даже как признак способности клопидогреля «индуцировать рецидивы язв» желудка
Подготовлено Н.А.Грацианским 

Клопидогрель - ингибитор агрегации тромбоцитов, очевидно не уступающий аспирину по эффективности и в комбинации с ним способствующий улучшению некоторых результатов антитромботической терапии. Однако высокая стоимость препарата (более 100 руб 1 таблетка 75 мг) в настоящее время делает невозможным его длительное применение вне узкого круга более чем обеспеченных потребителей. (См. прим 1)

Отличный от аспирина механизм действия явился основанием для рекомендации клопидогреля в случаях, когда из-за высокого риска тромботических осложнений антитромбоцитарная терапия необходима, а назначение аспирина (или продолжение его приема) по каким то причинам нежелательно. В частности, переход на клопидогрель считается целесообразным при возникновении язвенных кровотечений у людей, уже принимающих аспирин. Альтернативной стратегией является добавление к необходимому человеку аспирину специфического противоязвенного агента – одного из ингибиторов протонной помпы [1]. Результаты недавно опубликованного рандомизированного исследования убедительно продемонстрировали преимущества второй стратегии (продолжение аспирина с добавлением ингибитора протонной помпы эзомепразола), и даже позволили высказать предположение о способности клопидогреля «индуцировать рецидивы язв» желудка [2]. Ниже следует перевод резюме статьи, в которой эти результаты изложены. 

Предпосылки. Одновременная (сопутствующая) терапия ингибитором протонной помпы (протонного насоса) является стандартным лечением больных с повышенным риском язвы, получающих аспирин. Кроме того, действующие в США рекомендации советуют применять клопидогрель у больных с желудочно кишечной непереносимостью аспирина. Мы сравнили клопидогрель с комбинацией аспирина и эзомепразола (Прим. 2). для предупреждения повторных кровотечений из язв у больных высокого риска.

Методы. Мы исследовали больных, которые принимали аспирин для предупреждения заболеваний сосудов и у которых происходило язвенное кровотечение. После того как язвы заживали, мы в случайном порядке распределяли больных, негативных в отношении Helicobacter pylori, к [приему] 75 мг клопидогреля в день плюс плацебо эзомепразола или 80 мг аспирина в сутки плюс 20 мг эзомепразола 2 раза в сут в течение 12 мес. Конечной точкой было повторное язвенное кровотечение.

Результаты. Мы включили 320 больных (161 – получать клопидогрель, 159 – аспирин плюс эзомепразол). Повторное язвенное кровотечение возникло у 13 больных, получающих клопидогрель и у одного – получающего аспирин плюс эзомепразол. Кумулятивная частота повторных кровотечений за 12-ти месячный период была 8.6% (95% доверительный интервал от 4.1 до 13.1%) среди больных, получавших клопидогрель, и 0.7% (95% доверительный интервал от 0 до 2.0%) среди тех, кто получал аспирин плюс эзомепразол (разница 7.9 процентных единиц, 95% доверительный интервал для разницы 3.4-12.4, р=0.001) ( см. табл. и рис.).

Заключение. Среди больных, перенесших вызванное аспирином язвенное кровотечение, у которых язвы зажили к моменту назначения изучавшихся вмешательств, комбинация аспирин плюс эзомепразол превзошла клопидогрель в отношении предупреждения повторных язвенных кровотечений. Наши данные не подтверждают [правильность] рекомендациию, согласно которой больным с гастроинтестинальной желудочно-кишечной непереносимостью к аспирину следует назначать (давать) клопидогрель. 

Таблица. Оценка вероятности повторных язвенных кровотечений и кровотечений из нижних отделов желудочно-кишечного тракта на протяжении 12 месяцев (Kaplan-Meier). 

Тип кровотечения

Вероятность кровотечения
(95% доверительный интервал)

Различие между группами (процентные единицы)

р

Клопидогрель

Аспирин + эзомепразол

Повторные кровотечения из язв желудка

8.6
(4.1-13.1)

0.7
(0-2.0)

7.9
(3.4-12.4)

0.001

Кровотечения из нижних отделов желудочно-кишечного тракта

4.6
(1.3-7.9)

4.6
(1.3-8.0)

0.0 (-4.6-4.6)

0.98

Некоторые дополнения из раздела Обсуждение публикации. 

«Наши результаты заставляют усомниться в желудочно-кишечной безопасности клопидогреля даже при отсутствии активной язвы. Хотя у всех больных имелось подтверждение заживления язвы до осуществления рандомизации, все кровотечения происходили из повторяющихся (возвратных) язв. [Причем] ни в одном случае не было повторной инфекции H.pylori. Только 2 больных с повторными кровотечениями одновременно использовали нестероидные противовоспалительные средства. Эти данные согласуются с результатами ретроспективного исследования, согласно которым у 12% больных с язвой в анамнезе, принимавших клопидогрель, развилось язвенное кровотечение в течение 1 года [3].

Механизмы, ведущие к возникновению повторных язвенных кровотечений у больных, получающих клопидогрель, неизвестны. Исследования на животных показали, что антагонисты рецепторов тромбоцитов к аденозиндифосфату нарушают заживление язв желудка, подавляя выделение факторов роста тромбоцитарного происхождения [4].

Мы предполагаем, что клопидогрель может индуцировать повторные язвы (повторяющееся образование язв) на ранее поврежденной слизистой оболочке желудка. Это подтверждается высокой частотой возвратов рецидивов в том же месте одной и той же локализации (71.4%)».

Из редакционного комментария [5].

Редакционный комментарий к статье F.K.L.Chan и соавт. подготовил B. Cryer. [5] Он считает, что представленный материал подтвердил правильность точки зрения, согласно которой первичным механизмом, благодаря которому клопидогрель (и другие антитромбоцитарные агенты) вызывают язвенные кровотечения, является нарушение заживления язв. Агрегация тромбоцитов играет ключевую роль в заживлении язв, так как при этом выделяются различные тромбоцитарные факторы роста, способствующие ангиогенезу, необходимому для осуществления процесса заживления. Антагонисты рецепторов к АДФ тормозят выделение тромбоцитами проангиогенных факторов роста, в частности сосудистого эндотелиального фактора роста, который способствует пролиферации эндотелия и ускоряет заживление. Клопидогрель и другие агенты, которые влияют на ангиогенез, могут и не быть первичной причиной желудочно-кишечных язв. Но их ангиогенные эффекты нарушают заживление имеющихся поражений слизистой желудка, а в сочетании со свойством увеличивать кровоточивость - способствовать превращению мелких, «немых» язв в крупные сильно кровоточащие язвы.

Комментарий B. Cryer заканчивается следующим утверждением [5]. «Действующая рекомендация для больных, которые уже имели желудочно-кишечные осложнения во время приема аспирина, - заменить аспирин клопидогрелем [6]. Исследование F.K.L.Chan и соавт. ясно показывает, что эта рекомендация вредна, и что таким больным следует давать аспирин и (плюс) ингибитор протонного насоса».

Примечания

1) Есть надежда, что положение скоро изменится в связи с приближающимся истечением срока патента Санофи на клопидогрель и появлением его генерических препаратов

2) Эзомепразол – Нексиум (Астра-Зенека)

Литература.

  1. Patrono C., Coller B., FitzGerald G. A., Hirsh J., Roth G. Platelet-Active Drugs: The Relationships Among Dose, Effectiveness, and Side Effects The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126:234S–264S.
  2. Chan F.K.L., Ching J.Y.L., Hung L.C.T., et al. Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding. N Eng J Med 2005; 352: 238-244.
  3.  Ng F.H., Wong S.Y., Chang C.M., et al. High incidence of clopidogrel-associated gastrointestinal bleeding in patients with previous peptic ulcer disease. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: 443-449.
  4. Ma L., Elliott S.N., Cirino G., Buret A., Ignarro L.J., Wallace J.L. Platelets modulate gastric ulcer healing: role of endostatin and vascular endothelial growth factor release. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:6470-6475.
  5. Cryer B. Reducing the risks of gastrointestinal bleeding with antiplatelet therapies. N Eng J Med 2005; 352: 287-289.
  6. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, et al. ACC/AHA guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction - 2002: summary article: a report of the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients with Unstable Angina). Circulation 2002; 106: 1893-1900.



Дата обновления: 21/02/05