

<HTML>
<HEAD>
<TITLE>Клопидогрель при коронарной болезни сердца - athero.ru</TITLE>
<META NAME="keywords" CONTENT="атеросклероз, артериальная гипертензия, гипертоническая болезнь, гипотензивные средства, кардиология">

<link rel=stylesheet href="athero.css" type="text/css">

</head>
<BODY BGCOLOR="#ffffff" link=#993366 vlink=#993366 alink=#993366 topmargin=0 leftmargin=0>

<table cellspacing=0 cellpadding=5 border=0 width=760>
<tr><td width=230 valign=top><iframe width=220 height=1800 frameborder=0 vspace=0 hspace=0 marginwidth=0 marginheight=0 scrolling=no src="nav_root.htm"></iframe>

</td><td valign=top><img src="http://counter.rambler.ru/top100.cnt?352447" alt="" width=1 height=1 border=0 align=right>

<h2><a href=index.htm>Образовательная статья</a></h2>
<h3 align=center>Клопидогрель. <br>Длительное применение при коронарной болезни <a href=#vrach>*</a></h3>

<p align=center><b>Н.А. Грацианский</b></p>
<p align=center>Лаборатория клинической кардиологии и Центр атеросклероза 
<br>НИИ Физико-химической медицины</p>

<p align=center>Clopidogrel. Long-Term Use in Coronary Heart Disease.
N.A.Gratsiansky


<p align=center><b>Оглавление</b></p>
<a href=#mecha>Механизм действия</a>	
<br><a href=#kinet>Некоторые сведения о фармакокинетике  и фармакодинамике клопидогреля. </a>	
<br><a href=#crt>Клинические исследования длительного применения клопидогреля. </a>	
<br><a href=#capri>CAPRIE и его последствия</a>	
<br><a href=#cure>Применение сочетания клопидогреля и аспирина, начатое при ОКС БП ST. Исследование CURE </a>	
<br><a href=#pci>Клопидогрель перед процедурами ЧКВ у больных ОКС БП ST.   Результаты PCI-CURE</a>	
<br><a href=#credo>CREDO</a>
<br><a href=#last>Заключительные замечания</a>	
<br><a href=#remark>Примечание</a>	
<br><a href=clopbib.htm target="blank"> Литература</a>

<p align=right><b><a href=themes_clop.htm>Ссылки по теме</a></b>

<p align=justifu>Антитромбоцитарные средства – обязательный компонент вторичной профилактики осложнений атеросклеротических заболеваний. Из этих средств безусловно эффективен и получил наибольшее распространение аспирин. Однако по тем или причинам (например, из-за аллергии) многие люди аспирин принимать не могут. Кроме того, у людей, принимающих аспирин, неблагоприятные события (инфаркты миокарда, инсульты) все же происходят. Соответственно, существует потребность как в альтернативе аспирину для случаев, когда он противопоказан, так и в усилении его эффекта на тромбоциты для достижения более полной защиты от внутрисосудистых тромбозов. 
<p align=justifu>Тот факт, что аспирин действует только на один путь активации тромбоцита - образование тромбоксана А2 – делает целесообразным его комбинирование со средствами, влияющими на другие механизмы возбуждения кровяных пластинок. Среди таких средств (тех из них, которые можно принимать внутрь) наиболее эффективным, безопасным  и удобным для длительного применения оказался представитель группы тиенопиридинов клопидогрель. Другое лекарство этой группы - тиклопидин - из за выраженных побочных явлений, наиболее серьезным из которых является развитие нейтропении, постепенно уходит из клинической практики. 
<p><b><a name=mecha>Механизм действия</a></b></p>
<p align=justifu>Тиенопиридины тиклопидин и клопидогрель действуют на путь активации тромбоцита, на который аспирин влияет слабо– ответ на стимуляцию аденозиндифосфатом [1]. Аденозиндифосфат (АДФ) – активатор тромбоцитов, выделяющийся из эритроцитов, активированных тромбоцитов и поврежденных клеток эндотелия.  и способствующий адгезии и агрегации. Влияние АДФ на тромбоциты осуществляются через рецепторы их мембраны, которые относятся к группе пуриновых и обозначаются как рецепторы Р2. Воздействие на подтип P2Y1 этого рецептора, который связан с системой аденилат циклазы в клетке, признано наиболее важным для осуществления реакции тромбоцита на АДФ. Считается, что тиенопиридины вообще и клопидогрель, в частности, блокируют именно этот подтип рецептора Р2, хотя допускается, что есть и другие, пока еще недостаточно охарактеризованные подтипы, и что тиенопиридины оказывают действие и на них. Блокируя рецепторы к АДФ, препараты этой группы предупреждают возникновение внутриклеточных сигналов, ведущих в конечном счете к активированию гликопротеинов (ГП) IIb/IIIa мембраны тромбоцитов (ГП IIb/IIIa рецепторов). Кроме того, предупреждая эти сигналы, тиенопиридины тормозят и экспрессию адгезивных молекул на поверхности тромбоцита [2] . 
<p align=justifu>Однако полностью процесс осуществления антиагрегантного эффекта тиенопиридинов еще не понят. Это хорошо иллюстрирует положение M.J.Quinn и Fitzgerald D.J. которые таким образом суммировали сведения о механизме действия тиенопиридинов ; «хотя тиенопиридины действуют через  рецепторы к АДФ, точный механизм их ингибирующего действия на тромбоциты еще не определен» [1]. 
<p align=justifu>Действие клопидогреля на рецептор необратимо, и, соответственно, вызванное этим средством подавление активности тромбоцита сохраняется в течение оставшейся его жизни. 
<p align=justifu>Тиенопиридины не изменяют обмен арахидоновой кислоты и, соответственно, не могут нарушить образование простациклина в сосудистой стенке (на последнее способен аспирин, и это считается одним из его теоретических недостатков). 
<p align=justifu>Тормозя эффекты АДФ, выделившегося из плотных гранул тромбоцитов и препятствуя дальнейшему освобождению содержимого этих гранул, тиенопиридины препятствуют агрегации, вызываемой другими агонистами, такими как, фактор, активирующий тромбоциты, коллаген, низкие концентрации тромбина 
<p><b><a name=kinet>Некоторые сведения о фармакокинетике 
и фармакодинамике клопидогреля </a></p></b>
<p align=justifu>Клопидогрель подвергается обмену в печени ферментной системой цитохрома Р450-1А, в результате которого образуются несколько метаболитов. На АДФ рецептор действует не сам клопидогрель, а один из этих метаболитов. Основной метаболит клопидогреля, который доступен для определения, используемого в фармакокинетических исследованиях, антитромбоцитарным действием не обладает. Последнее несколько снижает ценность данных о его фармакокинетике, так как они только косвенно характеризуют свойства активного в отношении тромбоцитов вещества. 
<p align=justifu>После приема внутрь в дозе 75 мг клопидогрель быстро всасывается и пик концентрации в плазме его основного (но не активного) метаболита наблюдается уже через 1 час. Однако торможение функции тромбоцитов происходит позднее. У людей старше 75 лет концентрация в плазме крови метаболита клопидогреля значительно выше, чем у более молодых, принимавших препарат в той же дозе. Однако это не сопровождалось различиями в агрегации тромбоцитов или времени кровотечения. Поэтому считается, что не следует изменять дозу клопидогреля в зависимости от возраста пациента. У больных с существенным снижением функции почек уровень метаболита клопидогреля ниже, чем у больных с умеренным ее изменением или здоровых людей. Это отражается на агрегации тромбоцитов, торможение которой у больных с почечной недостаточностью менее выражено (примерно на 25%), чем у здоровых людей. Однако зависимости изменений  времени кровотечения от состояния функции почек не было выявлено, что и послужило основанием для рекомендации не изменять дозу клопидогреля у больных с поражением почек. Опыт применения клопидогреля у больных с выраженным нарушением функции печени (у которых возможен геморрагический диатез) практически отсутствует [3]. 
<p align=justifu>Обусловленное клопидогрелем торможение АДФ индуцированной агрегации, достигает 40-60% и стабилизируется на этом уровне через 3-7 дней его применения в дозе 75 мг/сут. В те же сроки в 1,5 – 2 раза по сравнению с исходным удлиняется время кровотечения. Восстановление функции тромбоцитов после прекращения приема клопидогреля происходит также довольно медленно (примерно за 5 дней), так как ее частичное подавление сохраняется в течение оставшейся жизни пластинок, находившихся в кровотоке во время применения клопидогрелем. Это, в частности, объясняет рекомендацию прекращать прием препарата за 5 дней до операции шунтирования коронарных артерий. 
<p align=justifu>Начало лечения с высокой однократной («нагрузочной») дозы препарата существенно ускоряет наступление его действия. В опытах на обезьянах было показано, что агрегация тромбоцитов на в ответ на АДФ, коллаген, и пептид - агонист тромбиновых рецепторов тормозится на 30-40% через 2 часа после ведения внутрь 200-400 мг клопидогреля [4]. Надо отметить, что однократные дозы 300 и даже 600 мг стали применяться в клинике без тщательного предварительного изучения. Уже после того как были начаты крупные исследования, в которых использовалась ударная (нагрузочная) доза клопидогреля 300 мг, было продемонстрировано, что антитромботический эффект такой дозы препарата на фоне применения аспирина у человека проявляется уже через 90 мин, а через 6 часов эффект достигает такого же уровня, как и после 10 дней продолжающегося совместного применения клопидогреля и аспирина [5]. Наш опыт также показал, что у больных нестабильной стенокардией применение начальной нагрузочной дозы клопидогреля 300 мг у больных, принимающих аспирин приводит к быстрому подавлению АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов [6]. 
<p align=justifu>Прием во время еды не влияет на биодоступность препарата. Примерно 50% клопидогреля (продуктов его обмена) выводится с мочой, примерно 46% - с калом. </p>
<p align=justifu>На различных моделях тромбоза на животных было продемонстрировано, что клопидогрель и аспирин усиливают (потенцируют) действие друг друга [7]. Это подтверждает правильность предположения о целесообразности комбинирования антитромбоцитарных агентов с разным механизмом действия (в частности ингибитора циклооксигеназы и блокатора рецепторов к АДФ). </p>
<p><b><a name=crt>Клиническое исследования длительного применения клопидогреля</a></b></p> 
<p align=justifu>Область применения антитромбоцитарных агентов (антиагрегантов) – профилактика тромботических осложнений различных атеросклеротических заболеваний, прежде всего, коронарной болезни сердца (КБС). Естественно, с этой целью они должны применяться длительно. Риск возникновения тромботических осложнений резко возрастает в период обострений КБС, т.е. при развитии острых коронарных синдромов (ОКС). ОКС сами по себе являются следствием внутрикоронарного тромбоза различной степени и лечение, направленное на предупреждение его распространения должно быть особенно активным. Чаще всего именно в этот период начинается лечение антиагрегантами. Кроме того, антиагреганты широко используются для предупреждения тромбозов при внутрисосудистых лечебных процедурах, в частности при чрескожных коронарных вмешательствах (ЧКВ, этим термином сейчас объединяют баллонную ангиопластику, имплантация стентов, атероэктомию и т.д.). К настоящему времени эффективность клопидогреля во всех этих ситуациях продемонстрирована в крупных рандомизированных многоцентровых исследованиях. Ниже представлены сведения о результатах изучения эффективности и безопасности длительного (до 1 года) приема клопидогреля во вторичной профилактике осложнений КБС. 
<p align=justifu>Современный интерес к клопидогрелю возник после крупного многоцентрового исследования CAPRIE, в котором у больных различными атеросклеротическим заболеваниями сосудов клопидогрель по крайней мере не уступил аспирину [8].</p>  
<p><b><a name=capri>CAPRIE и его последствия</a></b></p>
<p align=justifu>Расшифровка акронима этого исследования – «Клопидогрель в сравнении с аспирином у больных с риском ишемических событий». В нем сравнивалась эффективность клопидогреля и аспирина в отношении предупреждения ишемического инсульта, инфаркта миокарда или «сосудистой» смерти у 19185 больных с признаками атеросклеротического заболевания сосудов (перенесшие ишемический инсульт, инфаркт миокарда или страдающих заболеванием периферических артерий). К приему клопидогреля (75 мг/сут) были рандомизированы 9599, к приему аспирина (325 мг/сут) – 9586 больных. Планом исследования был предусмотрен анализ результатов в зависимости от состояния, явившегося основанием для включения в исследование – у больных, перенесшие нарушение мозгового кровообращения, перенесшие инфаркт миокарда и страдающие заболеванием периферических артерий. Средняя длительность наблюдения 1.91 года. 
<p align=justifu>Довольно много больных (4059, 21.2%) по разным причинам рано прекратили принимать исследуемое лекарство. Доли таких больных были практически одинаковыми в группах  клопидогреля (21.3%) и аспирина (21.2%). Одинаковыми были и частоты прекращения приема лекарств из-за побочных явлений (11.4%). 
<p align=justifu>Основной результат CAPRIE: частота регистрируемых событий была 5.32% в группе рандомизированных к приему клопидогреля и 5.83% в группе рандомизированных к приему аспирина. Снижения риска возникновения этих событий при использовании клопидогреля по отношению к приему аспирина составило 8.7% , р=0.043 (рис.1). 
<p align=center><b>Рис.1 Результаты исследования CAPRIE (n=19185)</b>
<br>Наблюдение и лечение  от 1 года до 3 лет (в среднем 1.9 лет)</p>

<p><center><img SRC="clopic1.gif" NOSAVE></center>
<p align=justifu>Хотя некоторые рассматривают этот результат как свидетельство преимущества клопидогреля, он безусловно указывает на одинаковую эффективность двух сравниваемых антитромбоцитарных вмешательств. Небольшое преимущество клопидогреля, проявившееся при рассмотрении всех рандомизированных больных, обеспечили больные с периферическим атеросклерозом – только в этой группе превосходство клопидогреля было ощутимым (частота событий была на 23.8% меньшей, чем в группе аспирина) и статистически достоверным (р=0.0028). У больных, включенных в CAPRIE в связи с перенесенным инфарктом миокарда отмечена слабая обратная тенденция – среди рандомизированных к приему клопидогреля событий было больше (на 3.7%, разница недостоверна). Однако объединение всех больных, перенесших инфаркт до начала CAPRIE (такие больные были среди тех, у кого основанием для включения были инсульт и периферический атеросклероз) повернуло тенденцию уже в пользу клопидогреля. Правда подобный анализ заранее запланирован не был. 
<p align=justifu>Наиболее интересный результат CAPRIE, заставивший по новому взглянуть на клопидогрель, заключается в том, что он оказался лекарством безопасным. До этого на клопидогрель бросало тень родство с тиклопидином, применение которого связано с риском ряда серьезных (цитопении) и менее серьезных, но неприятных (желудочно-кишечные расстройства) побочных эффектов. 
<p align=justifu>Количество случаев нейтропении было очень малым и одинаковым в обеих группах: 25 (0.26%) на клопидогреле и 25 (0.26%) на аспирине. Из более или менее часто встречавшихся нежелательных явлений достоверно более частым в группе клопидогреля было появление кожной сыпи и диареи. У рандомизированных к приему аспирина достоверно чаще отмечались желудочно-кишечные кровотечения (2.66% по сравнению с 1.99% у рандомизированных к клопидогрелю, р<0.05)). Тяжелых желудочно-кишечных кровотечений было очень мало в обеих группах, но все же больше в группе аспирина (0.71% против 0.49% в группе клопидогреля, р<0.05). Следует учитывать при интерпретации этих цифр, что в CAPRIE использовалась довольно высокая по современным представлениям доза аспирина. 
<p align=justifu>Основное заключение, которое было сделано на основании результатов CAPRIE – у аспирина появилась адекватная замена. Стало ясно, что в случаях, когда показана длительная антитромбоцитарная терапия, но по каким-то причинам не может быть использован аспирин (обычно это повышенная чувствительность или проблемы с желудочно-кишечным трактом), следует назначать клопидогрель. Это положение было экстраполировано и на нестабильную стенокардию (несмотря на то, что в CAPRIE) ,больные в периоде обострения КБС не включались) и в руководствах по лечению острых коронарных синдромов без подъемов сегмента ST на ЭКГ (ОКС БП ST) появилась рекомендация применять клопидогрель тогда, когда не может быть применен аспирин [9, 10    ]. Однако более определенным место клопидогреля в лечении ОКС БП ST после окончания исследования CURE. 
<p align=justifu>Кроме того, выяснилось, что для клопидогреля не характерны побочные эффекты тиклопидина, и это стало толчком для активного изучения сравнительной эффективности клопидогреля и тиклопидина в ситуациях, где эффективность кратковременного применения последнего была уже доказана в рандомизированных исследованиях. Речь идет о периоде непосредственно после стентирования коронарных артерий [11-13      ]. Изучение это привело к выводу о целесообразности замены тиклопидина на клопидогрель в комбинации аспирин + тиенопиридин, применяемой для профилактики острых тромбозов стентов. 
<p><b><a name=cure>Применение сочетания клопидогреля и аспирина, начатое при ОКС БП ST. Исследование CURE.</a> </b></p>
<p align=justifu>В CURE ("клопидогрель при нестабильной стенокардии, чтобы предупредить повторные события") изучалось действие клопидогреля при ОКС БП [14  ]. Препаратом сравнения был аспирин, и сам клопидогрель применялся в комбинации с аспирином. В исследование включались больные в пределах 24 часов от развития приступа коронарной боли, сопровождавшегося ЭКГ признаками новой ишемии миокарда или повышением тропонинов Т или I в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы. Всего было рандомизировано 12562 человек, из них к аспирину (75-325 мг/сут) 6303, к комбинации аспирин плюс клопидогрель (75 мг/сут после однократной нагрузочной дозы 300 мг) - 6259. Лечение продолжалось в течение 3-12 месяцев (в среднем 9 месяцев). Сопутствующая терапия на момент рандомизации включала в себя нефракционированный или низкомолекулярный гепарин - соответственно у 72,3 и 73,1% больных в группах клопидогреля и только аспирина. Первичная конечная точка в CURE была комбинированной: сердечно-сосудистая смерть плюс инфаркт миокарда плюс инсульт. Второй первичной конечной точкой были вышеупомянутые события или рефрактерная ишемия. 
<p align=justifu>Результаты исследования оказались следующими (рис. 2, 3). У получавших комбинацию клопидогреля и аспирина возникло на 20% меньше первых первичных конечных точек, чем у получавших только аспирин (9.3% и 11.4% соответственно, р= 0.001).</p> 
<p align=center><b>Рис.2 CURE: Основные результаты</b></p>
<p><center><img SRC="clopic2.gif" NOSAVE></center></p>
<p align=center><b>Рис.3 CURE: Составляющие первичной конечной точки</b></p>

<p><center><img SRC="clopic3.gif" NOSAVE></center></p>

<p align=justifu>Число умерших было одинаковым в обеих группах, и основной составляющей положительного эффекта клопидогреля было уменьшение числа ИМ с зубцом Q на ЭКГ (1,9 и 3,1% в группах клопидогреля и только аспирина соответственно, относительный риск 0,60). Общее число ИМ также было меньшим у получавших клопидогрель (5.2 и 6.7% соответственно). Преимущества комбинированной терапии проявились очень рано - уже на первый день было отмечено достоверное относительное снижение общего числа таких событий как сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт, рефрактерная или тяжелая стенокардия на 34% (1,4 и 2,1% в группах клопидогреля и аспирина) [15  ] (рис.4). Причем в первые сутки, когда все больные получали аспирин, больше 90% один из препаратов гепарина, число серьезных кровотечений было небольшим и практически одинаковым в двух группах.   </p>
<p align=center><b>Рис.4.  CURE: 24 часа после рандомизации</b></p>

<p><center><img SRC="clopic4.gif" NOSAVE></center>


<p align=justifu>Эффективность комбинации оказалась одинаковой практически во всех выделенных подгруппах, в том числе у мужчин и женщин, у больных с диабетом и без него, у тропонин-положительных и тропонин-отрицательных больных, у больных, подвергнутых и не подвергнутых инвазивному лечению в период после рандомизации. Однако, по сравнению с получавшими только аспирин, у получавших комбинацию за весь период исследования было достоверно (и существенно) большим число как крупных (на 34%) (рис.5), так и мелких (на 22%) кровотечений. 
<p align=center><b>Рис.5.  CURE: Кровотечения</b></p>
<p><center><img SRC="clopic5.gif" NOSAVE></center>

<p align=justifu>Как уже было отмечено, преимущества комбинации аспирин + клопидогрель при ОКС в CURE проявились уже на протяжении первых суток применения и затем нарастали на протяжении первых 7 и 30 дней. Так как частота событий наиболее велика именно в первые сутки лечения ОКС БП ST, это как раз тот период, когда может быть получена наибольшая польза от применения клопидогреля. Соответственно, результаты CURE указывают на целесообразность сочетания аспирина с клопидогрелем с самого начала лечения больного с ОКС. Это положение не относится к случаям, когда предполагается срочная операция обходного шунтирования коронарных артерий (в связи с потенциальной опасностью повышенной кровоточивости в CURE применение клопидогреля прекращалось за 5 суток до этой операции и реальная опасность использования препарата непосредственно перед ней просто не оценена). 
<p align=justifu><i>Основной вывод из CURE.</i> Если абстрагироваться от высокой стоимости препарата, результаты CURE дают основание считать целесообразным применение клопидогреля в большинстве случаев ОКС без подъемов ST, как это и отмечено в Рекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) [16 ]. При учете этой стоимости комбинацию клопидогреля с аспирином следует считать оправданной у больных с более высоким риском осложнений. </p>
<p align=justifu><b><a name=pci>Клопидогрель перед процедурами ЧКВ у больных ОКС БП ST. 
 Результаты PCI-CURE</a></b> </p>
<p align=justifu>PCI-CURE заключалось в заранее запланированном (проспективном) анализе данных, полученных в CURE у больных, подвергнутых ЧКВ [17  ]..ЧКВ выполнялось после рандомизации, когда это считалось целесообразным  исследователями на местах. Прием клопидогреля или плацебо продолжались до этого момента. Медиана времени от рандомизации до ЧКВ составила 10 дней. После ЧКВ больные, которым был(и) установлен(ы) стент(ы), "открыто" получали один из тиенопиридинов (клопидогрель или тиклопидин) в сочетании с аспирином в течение 2-4 недель, после чего возобновлялось применение средства, к которому больной был рандомизирован. Стенты были использованы у 81,3 и 82,4% больных в группах плацебо и клопидогреля, соответственно. Первичной конечной точкой PCI-CURE была сумма случаев сердечно-сосудистой смерти, ИМ и срочных процедур реваскуляризации за 30 дней после ЧКВ. Средняя длительность наблюдения после ЧКВ была равна 8 месяцам. 
<p align=justifu>Уже до ЧКВ у больных, рандомизированных к комбинации клопидогрель - аспирин, по сравнению с группой плацебо было достоверно меньше таких событий, как сумма ИМ и случаев рефрактерной ишемии миокарда, и ИМ отдельно (на 24 и 32%, p=0.008 и 0.04, соответственно). Меньшим было число событий в группе клопидогреля и через 30 дней после ЧКВ - первичная конечная точка зарегистрирована у 6,4 и 4,5% больных в группах плацебо и клопидогреля, соответственно (относительный риск 0,70, р=0,03). Впечатляющим оказался общий результат исследования - за все время наблюдения (включая периоды до и после ЧКВ) число случаев сердечно-сосудистой смерти и ИМ в группе клопидогреля оказалось на 31% меньшим, чем в группе только аспирина (8,8 и 12,6%, соответственно, относительный риск 0,69, р=0,002). 
<p align=justifu>Такой результат был получен при относительно нечастом использовании ГП IIb/IIIa ингибиторов ((26,6 и 20,9% в группах плацебо и клопидогреля, соответственно),. Таким образом, у больных, получающих клопидогрель и аспирин, отсроченная ЧКВ чрезвычайно эффективна, в том числе и без применения во время процедуры ГП IIb/IIIa ингибиторов.
 
<p><b><a name=credo>&nbsp;</a><a href= gra_credo.htm>CREDO</a></b>
<p align=justifu>Целесообразность длительного совместного применения аспирина и клопидогреля после процедур ЧКВ недавно была подтверждена в испытании CREDO [18]. 
<p align=justifu>В этом испытании, выполненном в США и Канаде, больные были рандомизированы к приему клопидогреля (n=1053) или плацебо (n=1063) за 3-24 часа до запланированной ЧКВ (ударная доза клопидогреля 300 мг). Показанием для инвазивного вмешательства в 52.5 и 53.1% случаев, соответственно, была нестабильная стенокардия. Все больные перед ЧКВ получали также 325 мг аспирина, а после него - клопидогрель и 325 мг аспирина в течение 28 дней (так как такая тактика уже является общепринятой). Начиная с 29 дня и в течение всего остального исследования  (до 1 года) проводилась терапия, к которой больные были рандомизированы перед ЧКВ, т.е. клопидогрель (75 мг/сут) плюс аспирин или плацебо плюс аспирин. Аспирин применялся в дозах 81-325 мг/сут. В подавляющем большинстве процедур ЧКВ использованы стенты (по крайней мере один у 89.7% больных группы клопидогреля и 88.3% - группы плацебо), Ингибиторы гликопротеинов (ГП) IIb/IIIa тромбоцитов во время ЧКВ применены у 47.4% больных группы клопидогреля и у 43.3% - группы плацебо. 
<p align=justifu>Одной из основных целей CREDO была оценка эффективности длительного применения комбинации аспирин - клопидогрель после ЧКВ, перед которой была использована ударная доза последнего. 
<p align=justifu>После ангиографии ЧКВ было проведено у 85.6 и 86.2% больных, рандомизированных в группы клопидогреля и плацебо, соответственно. Первичной конечной точкой (первичным исходом) за 1 год было возникновение одного из следующих событий: смерти, или инфаркта миокарда (ИМ) или инсульта. 
<p align=justifu>Рандомизация к длительному применению клопидогреля ассоциировалась с достоверным снижением относительного риска возникновения этой конечной точки на 26.9% (р=0.02) (рис.6). Имелись также тенденции к уменьшению риска каждого из ее компонентов (смерти, ИМ, инсульта) в отдельности, но они не были статистически достоверными. При рассмотрении всех больных, т.е. при анализе по "намерению лечить", через 28 дней снижение риска возникновения первичной конечной точки у больных, получавших перед ЧКВ ударную дозу клопидогреля (на 19.7%) оказалось недостоверным (р=0.21). Однако анализ событий между 29-м днем и 1 годом показал, что в этот промежуток времени риск в группе клопидогреля уменьшился на 37.4% (!) и это уменьшение было достоверным (р=0.04). 

<p align=center><b>Рис.6.  CREDO. Длительное применение (1 год) 
клопидогреля у больных, подвергаемых ЧКВ</b></p>
<p><center><img SRC="clopic6.gif" NOSAVE></center>


<p align=justifu>Применение клопидогреля не было связано с достоверным увеличением риска кровотечений. Через год у больных, получавших клопидогрель и аспирин, отмечена только тенденция к увеличению крупных кровотечений (соответственно 8.8 и 6.7%, р=0.07). Примерно 2/3 этих кровотечений произошли у больных, подвергавшихся операциям коронарного шунтирования (КШ). Разницы в частоте малых кровотечений между группами клопидогреля и плацебо не было. По данным за 28 дней после ЧКВ применение ударной дозы клопидогреля перед процедурой не сопровождалось значимым увеличением числа крупных кровотечений. Не было случаев смерти от кровотечения или геморрагических инсультов. 
<p align=justifu>Как уже отмечено выше, основное значение результатов CREDO заключается в подтверждении целесообразности длительного применения комбинации аспирина и клопидогреля еще на одном, все чаще встречающемся и в России, контингенте больных КБС. </p>
<p><b><a name=last>Заключительные замечания.</a></b></p>
<p align=justifu>Проведенные крупные рандомизированные исследования эффективности и безопасности клопидогреля у больных с атеросклеротическими заболеваниями позволяют относить его к «доказанным» средствам (по терминологии К.Фурберга). Эти исследования показали, что в сочетании с аспирином применение клопидогреля целесообразно у больных с ОКС БП ST, в том числе перед и после ЧКВ. Кроме того, длительное использование такой комбинации целесообразно у всех больных, перенесших ЧКВ.</p> 
<p align=justifu>Высокая стоимость клопидогреля и увеличение риска кровотечений (в России прежде всего первое) ограничивают возможности его широкого применения. Отсутствие влияния на смертность может быть использовано как некоторое оправдание в ситуациях, когда экономические соображения не позволяют использовать это лекарство. Однако следует помнить о возможности освобождения огромных средств (как для здравоохранения в целом, так и для отдельных семьи и человека) при отказе от активно внедряемых в России лекарств «недоказанных». В разбираемой области это так называемые метаболические средства, бета-блокаторы, эффективность которых не изучалась в крупных рандомизированных исследованиях с так наз. «твердыми» конечными точками, дорогостоящие гипотензивные агенты с неподтвержденным клиническим эффектом. Довольно существенной может оказаться и экономия, связанная с отказом от покрытых оболочкой форм аспирина, так как нет никаких доказательств их преимущества перед простым (и очень дешевым) аспирином (см. примечание).</p> 
<p align=justifu>Важный аргумент в пользу включения клопидогреля в комплекс лечебных средств при ОКС БПST именно в России – неинвазивность и вообще малая технологичность массовой медицины. Основные пути, ведущие к снижению числа осложнений во время обострений КБС – ранняя ангиопластика со стентированием, терапия. основанная на сложных методах контроля, - как правило, использованы быть не могут. Изменение ситуации в ближайшие годы невозможно по многим причинам, в том числе и экономическим. Поэтому широкое внедрение простых, не требующих оборудования и высокой квалификации персонала, методов лечения, - единственная возможность сравнительно быстро несколько улучшить результаты лечения ОКС БПST. И трудно придумать что то проще и эффективнее, чем дополнительная таблетка в день, на четверть снижающая риск развития основных осложнений КБС. 
<p align=justifu>Безусловно показан клопидогрель в случаях, когда есть показания к антитромбоцитарной терапии, но по каким то причинам невозможно применение аспирина. </p>
<p><b><a name=remark>Примечание</a></b></p> 
<p align=justifu><i>О покрытых оболочкой (кишечно-растворимые) формах аспирина. </i> В исследованиях, в которых было продемонстрировано положительное действие аспирина при ОКС БП ST, чаще использовались "простые" (не кишечно-растворимые покрытые оболочкой) формы препарата. Во многих случаях выбор препарата аспирина оставлялся на усмотрение лечащего врача. Сравнительных исследований разных форм аспирина с клиническими конечными точками (во всяком случае у больных ОКС БП ST) не проводилось. Соответственно эффективность кишечно-растворимого аспирина в отношении предупреждения коронарных событий при ОКС  специально не изучена. Антитромбоцитарные эффекты аспирина, покрытого оболочкой, и простого аспирина в дозах, превышающих 300 мг, признаются одинаковыми. Действие на тромбоциты меньших дозировок покрытого оболочкой аспирина практически не изучалось и считается вероятным, что в дозах 100 мг и менее покрытый оболочкой аспирин не обеспечивает достаточного ингибирования функции тромбоцитов [19]. Поэтому, если по каким-то причинам используется такой препарат аспирина, его целесообразно применять в более высокой дозе. 
<p align=justifu>Еще в 1996 году было опубликовано сообщение о сравнительном риске кровотечений при использовании разных форм аспирина, которое существенно поколебало веру в безопасность аспирина, покрытого оболочкой [20]. Это было исследование типа случай-контроль. К 550 больным, госпитализированным в связи с эндоскопически подтвержденными желудочно-кишечными кровотечениями были подобраны с учетом пола, места жительства и возраста (в пределах 5 лет) в соотношении 2:1 контрольные пациенты из неорганизованного населения (всего 1202). Участников расспрашивали о приеме аспирина за 7 дней до кровотечениями или до интервью (в контрольной группе). Относительный риск кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта для простого, покрытого оболочкой и буферного аспирина при применении этих препаратов в дозах 325 мг/сут или менее составил 2.6, 2,7 и 3.1, соответственно. Таким образом, не подтвердилось, что использование покрытых оболочкой форм аспирина в дозах, превышать которые в настоящее время не рекомендуется, связано с меньшим риском кровотечений желудочно-кишечных кровотечений, чем использование простого аспирина. Основываясь на этих данных эксперты 6-й Конференции по антитромботической терапии Коллегии врачей – специалистов по заболеваниям грудной клетки включили в раздел, посвященный антитромбоцитарной терапии следующую фразу «Врачи, рекомендующие покрытый оболочкой или буферный (buffered) аспирин не должны предполагать, что эти формы менее вероятно вызовут кровотечения из желудочно-кишечного тракта, чем простой аспирин» [21]. </p>
<p><b><a href=clopbib.htm target="blank">Литература</a> </b></p>

<p align=right><b><a href=themes_clop.htm>Ссылки по теме</a></b>
<hr/>
<a name=vrach>Опубликовано в журнале «Врач» с сокращениями.</a>
<p> </p>

</td></tr>
</table>
<!----- info table end ------------>
</body>
</HTML>

�