Новости

Карведилол в большей степени, чем метопролола тартрат улучшал выживаемость у больных с хронической недостаточностью кровообращения, однако, вопрос о β-блокаторе выбора для лечения таких больных остается открытым. Результаты исследования COMET.

Survival of Carvedilol Treated Patients With Chronic Heart Failure Was Better Than Survival of Patients Treated With Metoprolol Tartrate Nevertheless the Problem of Preferred β-blocker for These Patients Remained Unsolved. Results of COMET.

Подготовлено И.Р.Трифоновым. Принято к публикации в журнале "Кардиология", 2003, №8.

В последнее десятилетие хроническая недостаточность кровообращения (ХрНК) превратилась из противопоказания в прямое показание к применению β-блокаторов [1,2]. Положительное влияние на выживаемость больных с ХрНК была продемонстрировано в исследованиях эффективности трех лекарств этой группы – метопролола (MERIT-HF [3, 4]), бисопролола (CIBIS-II [5]) и карведилола (COPERNICUS [6]). Выбор одного из этих препаратов при практическом лечении больных с ХрНК основывался исключительно на результатах небольших сравнительных исследований, и индивидуальных предпочтениях врачей и экономических соображениях. Крупных рандомизированных исследований с прямым сравнением β-блокаторов с доказанной по отношению к плацебо эффективностью не было. Действие карведилола существенно отличается от эффектов других препаратов, что позволило экспертам предположить его большую эффективность при ХрНК. В то время как метопролол обладает высокой селективностью к β-1-рецепторам, карведилол действует также на β-2 и α-адренорецепторы, за счет чего снижает периферическое сосудистое сопротивление. Карведилол, в отличие от метопролола, повышает чувствительность тканей к инсулину. Кроме того, ему присущи и другие потенциально благоприятные при ХрНК эффекты: антиоксидантный, улучшающий функцию эндотелия, замедляющий апоптоз [7]. Гемодинамическое действие карведилола более выражено, чем у метопролола. Так по данным сравнения эффектов карведилола и метопролола у 150 больных с ХрНК II-IV функционального класса (ФК) по NYHA через 6 месяцев применения карведилола в большей степени, чем при применении метопролола, увеличилась фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), и снизилось давление в легочной артерии [8]. Результаты метаанализа, основанного на результатах лечения 2184 больных, так же свидетельствовали о возможных преимуществах карведилола перед метопрололом [7].

Для прямого сравнения влияния карведилола и метопролола на выживаемость больных с ХрНК выполнено исследование COMET (Саrvedilol or Metoprolol European Trial) [7, 9].

Материалы и методы. Исследование COMET было международным, двойным слепым, рандомизированным. Оно началось в 1996 году и проводилось в 341 центре 15 европейских государств. В COMET включались больные с ХpНК II-IV-го ФК по NYHA не имевшие абсолютных противопоказаний для приема β-блокаторов. Условием для включения больных с ХрНК II-го ФК было хотя бы одна госпитализация из-за серьезного сердечно-сосудистого осложнения в течение 2-х лет до рандомизации. ФВ ЛЖ не должна была превышать 35%. Все больные должны были регулярно получать диуретики в последние 2, и ингибиторы АПФ - в последние 4 недели до рандомизации. Не включались больные, уже получавшие β или α-адреноблокаторы, имевшие серъезные изменения в лечении ХрНК (например, присоединение нового препарата) в последние 2 недели, нуждавшиеся во внутривенном инотропном препарате, амиодароне, верапамиле или дилтиаземе в последние 2 месяца.

Больные рандомизировались к приему карведилола (целевая доза - 25 мг 2 раза в день) или метопролола (целевая доза - 50 мг 2 раза в день). Согласно заявлению представителя авторского коллектива (P.Poole-Wilson), целевые дозы препаратов были выбраны таким образом, чтобы обеспечить одинаковую степень воздействия на β-адренорецепторы. В момент начала исследования в качестве первичной конечной точки предполагалось учитывать только случаи смерти от всех причин, однако в мае 2000 года не зная промежуточных результатов, руководящий комитет исследования добавил еще одну первичную конечную точку – сумму случаев смертей от всех причин и госпитализаций. Это сделано для того, чтобы первичные конечные точки соответствовали таковым в исследовании MERIT-HF, в ходе которого было доказано, что метопролол в сравнении с плацебо улучшает выживаемость у больных с ХрНК. Статистический анализ производился “по намерению лечить” (т.е. анализ результатов у всех включенных в исследование, а не только у реально получавших препараты).

Результаты. Всего включено 3029 больных: 1511 в группу карведилола и 1518 в группу метопролола. Исследование было прекращено 15 ноября 2003 года, после того как того, как число случаев смерти от всех причин достигло 1112. Среди включенных больных 48% имели ХрНК II, 48%-III, и 4% - IV класса по NYHA. Средняя ФВ ЛЖ составила 26%. Все больные получали диуретик и или ингибитор АПФ, или блокатор рецепторов к ангиотензину. Доля получавших дигоксин составила 59%, спиронолактон – 11%. Средняя дневная доза карведилола составила 42, метопролола - 85 мг. Через четыре месяца лечения уменьшение частоты сердечных сокращений в группе карведилола было несколько (на 1,6/мин) более выраженным, чем в группе метопролола; (p<0,01). В группе получавших карведилол большим было и снижение АД. Около 25% больных в обеих группах прекратили прием исследуемого препарата, что сопоставимо с долями таких больных в других крупных исследованиях эффективности β-блокаторов при ХрНК.

За время исследования 33,9% больных умерли от всех причин в группе карведилола и 40% - в группе метопролола (относительный риск [ОР] -0,83, 95%-й ДИ – 0,74-0,93; p=0,0017). Число случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний было также меньшим в группе карведилола 438 (29%) и 534 (35%), соответственно, p=0,0004. Сумма случаев смерти от всех причин и случаев любых госпитализаций в группе карведилола было недостоверно меньшей, чем в группе метопролола (73,9% и 76,4%, соответственно; ОР – 0,93; 95-и % ДИ – 0,86-1,10; p=0,122). Таким образом, основным результатом COMET является то, что риск смерти у принимавших карведилол был на 17% меньшим, чем у принимавших метопролол.

При анализе результатов в отдельных подгруппах риск смерти от всех причин у принимавших карведилол оказался меньшим среди мужчин (ОР – 0,80), больных лиц в возрасте 65 лет и старше (ОР - 0,84), с ХрНК II-го класса по NYHA, с ишемической болезнью сердца (ОР- 0,85;), с ФВ ЛЖ<25% (ОР – 0,79;), с исходной ЧСС >80 (ОР – 0,84;), с исходным систолическим АД > 140 мм. рт. ст.(ОР – 0,71;), без сахарного диабета (ОР - 0,82).

Заключение. Несмотря на выявленную в COMET большую эффективность карведилола результаты этого исследования не достаточны для того, чтобы сделать окончательное заключение о превосходстве карведилола над метопрололом, как средства лечения ХрНК. В исследованиях COMET и MERIT-HF изучались две разные лекарственные формы метопролола. В МЕRIT-HF, в котором при применении метопролола отмечено снижение риска смерти на 31%по сравнению с плацебо (p<0,001), использовалась “пролонгированная” форма препарата – метопролола сукцинат [3, 4] .Целевая доза лекарства в была 200 мг в сутки, и она была достигнута у 64% больных [3]. В COMET использовался метопролола тартрат – препарат более короткого действия, целевая доза его была в два раза меньше – 100 мг в сутки [9]. Этот препарат был выбран потому, что в момент начала исследования не были опубликованы данные MERIT-HF и, хотя организаторы COMET для сопоставимости результатов исследований приняли уже в ходе исследования дополнительную конечную точку, изменить сам препарат и его целевую дозу было невозможно [7]. Применение метопролола тартрата снизило риск смерти у больных с ХрНК в исследовании MDC, но в нем целевая доза препарат была равна равна 150 мг (средняя-117+46 мг), а не 100 мг/сут. Кроме того, больные, включенные в МDC, принимали метопролола тартрат три раза, а включенные в COMET- два раза в сутки [10]. Тот факт, что в COMET на отдельных этапах наблюдения карведилол по сравнению с метопрололом достоверно больше уменьшал ЧСС и снижал АД указывает на то, что выбранные дозы препаратов не обеспечивали запланированную одинаковую степень β-блокады [11].

Таким образом, исследование COMET продемонстрировало преимущество карведилола в, очевидно, в оптимальной дозировке, над конкретной лекарственной формой метопролола (тартрат), при применении которого использовалась конкретная целевая доза (100 мг) по конкретной схеме (2 раза/сут). Можно только предполагать, что этот результат распространяется на форму метопролола, применение которой в более высокой дозе в другом исследовании сопровождалось уменьшением риска смерти от всех причин [3]. Если учесть и тот факт, что прямое сравнение эффективности бисопролола с другими β-блокаторами не проводилось, вопрос о β-блокаторе выбора для лечения ХрНК следует признать открытым.

Литература.

  1. W. J. Remme, K. Swedberg et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure.Task force for the diagnosis and treatment of chronic heart failure,European Society of Cardiology. Eur Heart J 2001, 22, 1527–1560.
  2. S.Hunt, R.Gibbons, E.Antman et al. Guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in the adult: Executive Summary. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC 2001, 38, No. 7, 2102-2112.
  3. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL randomized intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353: 2001-2007.
  4. A.Hjalmarson, S.Goldstein, B.Fagerberg et al. Effect of controlled release metoprolol on total mortality, hospitalization and well being in patients with heart failure. The мetoprolol CR/XL randomized intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF). JAMA 2000; 283:1295-1302.
  5. CIBIS-II Investigators and Committees. The cardiac insufficiency study II (CIBIS II): A randomized trial. Lancet 1999; 353: 9-13.
  6. M.Packer, A.Coats, M.Flowler et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 344:1651-1658.
  7. P. Poole-Wilson. COMET: Carvedilol improves survival more than metoprolol in CHF. Oral presentation at the Heart Failure 2003 meeting, organized by the European Society of Cardiology, June 21-24 in Strasbourg, France.
  8. M.Metra, R.Guibbini, S.Nodary et al. Different effects of β-blockers in patients with heart failure: a prospective, randomized, double-blind comparison of the long-term effects of metoprolol vs. carvedilol. Circulation 2000; 102: 546-551.
  9. P.A Poole-Wilson, K.Swedberg, J.G. F. Cleland et al. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): randomised controlled trial. Lancet 2003, Vol 362, 7-14.
  10. A. Di Lenarda, R. DeMaria, A.Gavazzi et al. Long-term survival effect of metoprolol in dilated cardiomyopathy. Heart 1998; 79: 337-344.
  11. H.Dargie. β-blockers in heart failure. Lancet 2003, Vol 362, 2-3.